서론

전 세계적으로 비만과 제2형 당뇨병 유병률이 놀라운 속도로 증가하고 있다. 비만도 이제 하나의 질환으로 여겨지고 있어 비만 조절을 위한 새로운 치료 목표가 필요해 보인다. 최근, 분석법의 발달로 인해 대사질환에서 미생물총의 잠재적 역할들이 밝혀지고 있어 이에 대해 알아보고자 한다.


제2형 당뇨병에서 장 미생물총의 진단적 가치

장 미생물총이 가지는 인체 면역계 유지 기능 외의 중요한 역할은 내인적 대사기능으로, 분해되지 않는 식물 다당류과 같은 식품 성분의 소화를 가능하게 한다. 이러한 관점에서, 쥐뿐만 아니라 사람 대상의 연구에서 비만과 마른 개체 간의 장 미생물총 구성이 다르다는 점은 흥미롭다. Ley는 마른 개체 대비 비만인 개체에서 Bacteroidetes가 감소하고 이에 상응하게 Firmicutes가 증가함을 밝혀냈다.

한 연구에서 GF (germ free) 쥐가 음식물 섭취량이 더 많았음에도 일반 쥐에 비해 마른 표현형을 보였다. 더욱이 GF 쥐에게 일반 쥐의 장 미생물총을 이식했을 때 음식 섭취를 감소시켰음에도 10-14일 내에 체내 지방이 60%가량 증가했다. 결과적으로 비만 미생물총이 식품으로부터 에너지를 더 효율적으로 추출할 것이라 믿어 진다. 

최근 인슐린 저항성이 있는 대사증후군 남성 환자에게 마른 공여자의 분변을 이식하는 이중맹검 무작위 대조 연구를 시행했다. 연구 결과, 마른 공여자로부터 이식을 받은 군에서 이로운 대사적 영향이 관찰됐고 말초(근육) 인슐린 민감성이 유의하게 향상됐다. 또한 장 미생물 다양성이 유의하게 증가했을 뿐 아니라 분변 내 Roseburia와 소장 내 Eubacterium halii와 같은 butyrate 생산 세균의 수가 눈에 띄게 증가했다. 

Karlsson과 Qin에 의해 진행된 두 연구는 개별적으로 제2형 당뇨병 환자의 장 미생물총에서 건강한 사람 대비 Roseburia와 Faecalibacterium prauznitzii로 불리는 butyrate 생산균이 감소했음을 발견했다. 또한 스웨덴에서 비만인 폐경 후 백인 여성 환자에서 Lactobacillus gasseri 및 Streptococcus mutans, Escherichia coli의 분변 내 농도의 증가가 인슐린 저항성 발현을 예측하는 인자가 될 수 있음을 밝혔다.

따라서 장 세균 균주가 제2형 당뇨병이 발생하기 쉬운 비만 환자에게 초기 진단 표지자로서 역할을 할 가능성을 보여줬다.


제2형 당뇨병 병리에서 장 세균 생산물의 역할

Butyrate와 acetate, propionate는 단쇄지방산(short chain fatty acids, SCFAs)으로 장 세균에 의해 식이섬유로부터 발효된 것이며, 에너지 대사에서 중요한 역할을 한다<그림>. 동물실험에서 propionate가 간에서의 지방생성 및 포도당신생성에 영향을 미치며 acetate는 말초적으로 콜레스테롤 합성의 기질로 작용함이 밝혀졌다. 
 

추가적으로, 쥐 실험에서 butyrate의 경구 투여가 미토콘드리아 기능을 향상시킴으로써 인슐린 민감성을 개선시키고 에너지 소비를 증가시켰다. GF 쥐에서 에너지 생성에 중요한 효소가 하향 조절되어 있었고, 그 결과 GF 쥐의 결장 상피세포에서 ATP 수치가 유의하게 감소했다.

SCFAs는 또한 G 단백질 연결 수용체(특히 GPR41)에 작용하는 신호전달 매개체로서 에너지 균형에 관여한다. GPR41이 결여된 GF 쥐는 야생형에 비해 말랐고, GPR41 결여의 결과로 증가한 펩타이드 호르몬 PYY의 영향으로 식품 섭취를 통한 에너지 추출이 감소했다.

최근 밝혀진 장내 포도당신생성에서도 butyrate가 일부 역할을 한다고 알려졌다.


제2형 당뇨병의 새로운 치료를 위한 획기적 전략

흥미롭게도 동물실험에서 butyrate가 장내 세로토닌 수치와 시상하부의 세로토닌 전달체 증가에 모두 관여하는 것으로 나타났다. 세로토닌은 그 자체로 장 투과성을 조절하고 장과 뇌에서 신경전달물질 신호에 중요한 역할을 하는데, 이 신호 전달에는 포만감 향상에 의한 체중과 식품 섭취 조절이 포함되어 있다. 예를 들어 동물과 사람 대상 연구 모두에서 비만 시술(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)이 세로토닌 대사에 유의하게 영향을 미쳤다.

RYGB는 최후의 방법이라 여겨지지만, 본래 체중의 50%까지 감소시킬 수 있으며 제2형 당뇨병과 심혈관질환의 위험성을 감소시켜 비만 환자에게 매우 성공적인 치료법이다. 심지어 RYGB는 체중감소보다도 더 빠르게 인슐린 저항성을 개선시키며 독립적으로 대사에 영향을 준다. 당뇨병 쥐에게 RYGB 시술 쥐의 분변을 이식했을 때 체중이 감소했고 포도당과 지질 대사의 향상을 보였으며 butyrate 생산 세균에서 특이한 변화가 나타났다. 이 결과는 RYGB 후 butyrate 생산 미생물총의 변화가 포도당과 지질 대사 조절뿐만 아니라 포만감에서의 역할을 암시한다.

또 다른 관심분야로 프로바이오틱스가 있다. 프로바이오틱스 내 생균주는 Bifidobacteria와 Lactobacilli 종이 포함되며 쥐의 장 미생물총을 이롭게 변화시킨다. 쥐 실험에서 특정 Lactobacillus 균주가 포함된 프로바이오틱스를 투여했더니 항당뇨병 효과가 나타났으며 동시에 내독소혈증도 감소한 바 있다.


논평

장내 미생물은 사람의 장에 4x1013개 이상 존재하는 세균을 지칭하며, 실제 인간의 게놈보다 더 많은 수를 차지한다. 가령 장내 세균이 만드는 물질은 인체 세포의 미토콘드리아 활성을 조절하고 대사성 내독소의 생성을 변화시키며, 유전자 발현 및 호르몬 조절을 통해 대사적인 영향을 미칠 수 있다.

다양한 면역 및 대사질환에서 장내 세균 및 부산물의 분포가 차이를 보인다는 사실은 명확해 보인다. 이러한 현상이 과연 질환을 유발하는 원인인자인지 또는 질환상태에 의한 결과인지는 향후 정립돼야 할 것이다.

당뇨 또는 이상지질혈증 등의 대사질환에서 죽상경화 같은 혈관의 이상이 발생하기 이전의 상태에서 향후의 발생을 예방하기 위한 지표로 활용할 수 있는지 또는 장내 환경을 직접 조정함으로써 예방력을 증대시키는 효과가 있는지 판정하는 것은 면역질환의 예보다 상대적으로 용이하다.

현재 당뇨병 상태에서 일차적인 장내 균주의 분포가 다를 수 있음이 보고됐다. 즉 제2형 당뇨병에서 Roseburia, Eubacterium halii, Faecalibacetrium praunznitzii 등이 감소했고, 반대로 Lactobacillius gasseri, Streptococcus mutans, E. Coli 등이 증가했다.

게다가, 동맥경화에 취약한 중성지방이 높고 HDL-C이 낮은 환자에서는 미생물 다양성이 낮았다. 세부적으로는 Actinobacteria 문(phylum)이 많고, Proteobacteria와 Bacteroidetes 문 종류는 적었다.

이러한 대사이상에서의 균주 구성 변화는 부산물의 변화로 직결될 수 있으며 상기 논문에서 상설한 바와 같이 SCFAs, 그 중에서 butyrate, acetate 등이 "건강한" 물질로 부상하고 있다.

 

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