알레르겐 면역치료
알레르겐 면역치료
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2017.08.18 10:39
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고영일 교수

전남대병원

알레르기내과

 

서론


 집먼지진드기에 의한 천식과 비염으로 진단 받은 환자에서 항원-특이 알레르겐 면역요법을 시행하여 성공적으로 치료한 사례가 있어 소개하고자 한다. 환자는 초기요법으로 피하면역주사를 고식적 방법으로 시행 받았고 이후 3년 이상 유지요법을 지속하고 있다. 면역치료 이후 천식 증상이 잘 조절되고 있으며 폐기능도 양호하였는데, 이는 흡입스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)를 중단하여도 유지되었고 집먼지진드기에 대한 피부반응과 특이-IgE 수치 역시 현저하게 감소하였다. 이 증례와 같이 적응증에 부합하는 천식 환자에게 알레르겐 면역요법을 추가하면 알레르기천식을 효과적으로 관리할 수 있다.


증례


▶ 환자: 30세 남성


▶ 주증상: 호흡 곤란


▶ 과거력
 초등학교 4학년 때 천식 증상이 있었으나 이후에는 증상이 나타나지 않았다. 비염 증상은 10년 전부터 있었다. 병존 질환으로 고혈압, 당뇨병, 간염, 결핵이 발병하였다.
 알려진 약제 및 음식 알레르기는 없었다.


▶ 현 병력
 2010년 11월 감기 후 천명과 호흡곤란이 생겨 응급실을 통해 내원하였다. 내원 당시 FEV1은 1.6 L (예측치 40%)였고, 기관지확장제 사용 후 2.5 L (예측치 61%)로 유의한 증가를 보였다. 호기산화질소(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)는 82 ppb였으며 methacholine 기관지유발검사 결과 PC20은 1.4 mg/mL로 나타났고 mannitol 기관지유발검사 결과 PD15는 25 mg이었다. 피부단자검사에서 집먼지진드기에 대해서만 4+ 양성[Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), Dermatophagoides farinae (Der f)] 결과를 보였다.
 환자의 비염 증상이 연중 지속되어 집먼지진드기에 의한 천식과 비염으로 진단하였다. 환자의 집먼지진드기 환경조절 방법을 교육하고 약물요법을 시작하였다. 흡입치료로 fluticasone propionate 250 μg+salmeterol 50 μg 건조분말 흡입기(dry power inhaler, DPI)를1 puff bid 처방하였고 fluticasone furoate 비강내스테로이드를 매일 사용하도록 하였다. 2011년 6월부터 천식치료용 흡입기를 fluticasone propionate 250 μg DPI 1 puff qd로 감량하였다. 2012년 1월부터는 비강내스테로이드도 증상이 발생할 때만 사용하도록 하였다. 2012년 9월부터는 ICS의 용량을 더욱 감량하여 fluticasone propionate 50 μg 정량식흡입기(metered-dose inhaler, MDI) 1 puff qd로 치료받았으며 천식과 비염 증상 및 폐기능은 잘 조절되는 상태였다.


▶ 직업력: 병원 사무직


▶ 가족력: 아버지-천식


▶ 흡연력: 흡연하지 않음


▶ 진찰 소견
 안면부 부비동 부위 압통은 없었고 전비경검사에서 콧물과 비점막 발적이 관찰되었다. 구인두 진찰에서는 후비루에 의한 점막 자극 흔적이 약간 관찰되었다. 경부 림프절은 촉진되지 않았고 흉부 청진에서 호흡음은 정상이었다.


▶ 검사 소견
1) 혈액검사

 

2) 폐기능검사
 폐기능검사 결과는 FEV1 3.23 L (예측치 80%)로 나타나 천식이 잘 조절되고 있는 상태였다.


▶ 치료
 2013년 4월 9일부터 피하면역주사(Novo-Helisen Depot, AllergoPharma Ltd, Germany) 치료를 시작하였으며 고식적(conventional) 방법을 사용하였다. 2013년 4월 9일부터 2013년 6월 26일까지 1주일 간격으로 피하주사하는 초기요법(build-up)을 시행하고, 이후에 1개월 간격으로 주사하는 유지요법을 진행하였다. 현재 3년 5개월간 유지하고 있으며 국소 및 전신 이상사례는 관찰되지 않았다.


▶ 경과
1) 증상과 약물 사용량 변화
 천식과 비염 증상은 면역치료 시작 당시부터 조절이 잘 되고 있는 상태였으며 면역주사 진행 중에도 특별한 변화 없이 잘 조절되었다. 시료 시작 시 천식약제로 fluticasone propionate 50μg MDI 1 puff qd를 사용하다가 2013년 8월 이후에는 ICS 사용을 중단하였다. 이후로도 천식과 비염 약물은 거의 사용하지 않았고, 증상도 잘 조절되었다.
2) 폐기능 변화
 면역주사 이후 폐기능 검사에서 FEV1은 예측치의 71~87%로 거의 정상 범위를 유지하였다<그림 1>.

 

 

그림 1. 면역치료 후 폐기능 FEV1 변화


3) 피부반응도 변화
 피부단자검사를 시행하여 집먼지진드기에 대한 피부반응도를 평가하였다. 면역주사 직전에는 피부단자검사를 시행하지 않아 2010년 11월 진단 당시의 검사 결과와 비교하였다. Der p에 대한 반응은 면역치료 후 1년 시점에 큰 변화는 없었고 약 3년 후에는 약간 감소하였다. Der f에 대한 반응은 면역치료 후 1년 경과 시점에 1/3로 감소하였고 3년 후에는 1/6로 감소하였다<그림 2>.

 

그림 2. 면역주사 후 집먼지진드기(Der p, Der f)에 대한 피부단자검사 결과 변화

피부반응도는 집먼지진드기 팽진 크기를 히스타민 팽진에 대한 비율(allergen/histamine ratio, %)로 나타냄.

4) 혈청 특이 IgE 변화
 CAP 검사를 이용하여 집먼지진드기에 대한 특이 IgE를 측정하여 비교하였다. Der p와 Der f 모두 면역치료 약 1년 후에는 약간 증가하는 추세를 보이다가 약 3년 후에는 1/2로 감소하였다<그림 3>.

 

그림 3. 면역주사 후 집먼지진드기(Der p, Der f)에 대한 혈청 특이 IgE 변화


5) 기타 변화
 면역주사 시작 전에 Der p와 Der f에 대한 특이 IgG4를 측정하지 않았지만, 면역주사 후 2016년 5월에 측정 결과 Der p–IgG4가 5.4 mg/L, Der f-IgG4가 5.8 mg/L로 나타났다. 2014년 7월에 시행한 mannitol 기관지유발검사에서 PD15가 325 mg으로 나타냈다.

 

고찰


 이 증례의 환자는 천식과 비염으로 진단되었고 피부반응검사에서 집먼지진드기에만 양성을 보였다. 천식 증상은 소아기 이후로 소실되어 1년 동안의 양상을 판단하기 힘들었지만, 비염 증상이 연중 지속되는 양상으로 보아 집먼지진드기에 의한 천식과 비염으로 진단할 수 있었다. 알레르기천식은 원인 항원을 회피하면서 이미 발생한 천식염증은 ICS를 포함한 약물요법으로 조절하고, 적응증이 되는 경우 항원-특이 알레르겐 면역치료를 시행하여 관리한다. 이 환자의 경우 약물요법으로 천식과 비염이 잘 조절되었다. 약물요법의 경우 지속하는 동안에는 천식과 비염의 증상이 잘 조절되어 효과적이지만, 중단하면 대부분 증상이 재발하게 된다. 반면 면역치료는 치료 종결 후에도 약 10년 정도 효과가 유지되고 좀 더 근본적으로 알레르기질환을 치료할 수 있다는 장점이 있다. 이 환자는 집먼지진드기에 의한 알레르기천식으로 진단되어 알레르겐 면역치료의 적응증에 해당하였다. 환자의 증상, 약물 사용 정도 및 면역지표 변화를 근거로 평가하였을 때 이 환자에서 알레르겐 면역치료가 매우 효과적인 것으로 판단하였다.
 환자는 2010년 11월 처음 내원 시 천식으로 진단받고 약물요법을 시작하였다. ICS와 지속성 β2작용제(long-acting β2-agonist, LABA)를 사용하면서 천식 증상과 폐기능은 잘 조절되었다. 2011년 6월부터는 치료 단계를 하향 조정하여 LABA를 중단하고 ICS만 사용하였다. 이후로도 잘 조절되어 약물을 더 줄일 수 있었다. 2012년 9월부터는 ICS 용량을 더 낮추어 매우 소량으로도 조절이 잘 되었다. 면역치료는 2013년 4월에 시작하였고 2013년 8월 이후로는 ICS사용도 중단하였다. 이후로는 면역치료만 시행하였으며 현재 3년 정도 지속하고 있다. 천식 증상이 잘 조절되고 폐기능도 모두 정상 범위에서 유지되며 천식 악화는 발생하지 않았다. 증상과 약물 요구도를 고려하여 판단하였을 때 이 환자에게 면역치료가 매우 효과적인 것으로 생각한다.
면역치료 후에는 항원에 대한 피부반응도가 감소된다. 이 환자에서는 면역치료 후 1년 정도 지난 후 검사하였을 때, Der f에 대한 팽진 크기가 1/3로 감소하였고 약 3년 후에 검사하였을 때는 1/6로 감소되어 항원에 대한 피부반응도가 매우 효과적으로 억제되었다고 볼 수 있다. 면역치료 전의 피부단자검사 결과가 면역치료 직전이 아닌 2년 전 결과이어서 면역치료 바로 전의 감작 상태를 반영하지 못한다고 볼 수도 있지만, 2~3년 사이에 항원에 대한 피부반응도는 거의 변화가 없었을 것으로 생각하며 오히려 더 증가했을 가능성도 있다.
 혈청 내 집먼지진드기-특이 IgE를 측정하여 면역치료의 효과를 평가하였다. 면역치료 후 약 1년이 지난 시점에 검사한 특이 IgE는 면역치료 직전에 측정한 수치에 비해 약간 증가되었으나, 3년 정도 후에 측정하였을 때는 1/2로 감소되었다. 면역치료 후 혈청 특이-IgE의 변화는 초기에는 약간 증가되었다가 나중에 감소하는 양상을 보이는 것이 일반적이다. 결국, 이 환자에서 특이 IgE가 면역치료에 의해 효과적으로 억제되었다고 볼 수 있다.
 항원-특이 IgG4는 면역치료의 이른 시기부터 증가되는 차단 항체(blocking antibody)로 알
려져 있다. 이 환자에서는 면역요법 시행 후 약 3년이 지난 시점에 측정하였을 때 집먼지진드기-특이 IgG4가 5 mg/L 정도였다. 면역치료 시작 직전에 이를 측정하지 않아 비교할 수는 없지만, 집먼지진드기에 의한 천식과 비염이 발병한 다른 외래 환자에서 측정한 값이 대개 0.2 mg/L(저자가 직접 측정한 값임) 정도인 것으로 보아 이 환자에서는 면역요법에 의해 IgG4 항체가 증가된 것으로 생각된다.
 면역치료 1년 후에 시행한 기도과민성 추적검사에서는 mannitol에 대한 PD15 값이 325 mg으로 측정되었다. 면역치료 전인 2010년 측정값이 25 mg이었던 것에 비추어보아 기도과민성이 매우 호전되었다고 볼 수 있으나, 이러한 개선 효과가 모두 면역치료 때문이라고 단정할 수는 없을 것이다. 2010년 처음 내원 후 2년 4개월 정도는 약물치료만으로 천식을 치료해 오다가 2013년 4월에 면역주사를 추가하였기 때문이다.
 면역요법의 초기에는 비만세포와 호염기구 탈감작이 생기고, 중기에는 항원-특이 조절 T 세포(regulatory T cell)가 만들어지며, 후기에는 항원-특이 항체의 변화가 나타난다.
 면역요법의 초기에 비만세포 및 호염기구의 활성도가 감소하여 탈과립과 전신 아나필락시스 반응이 감소되기 시작한다. 이에 대한 기전은 잘 알려지지 않았지만, 약물에 의한 급성 탈감작 기전과 유사할 것으로 추측된다. 면역요법이 진행되면서 말초 T 림프구의 내성(tolerance)이 유도되며 이러한 과정이 면역요법의 가장 중요한 단계가 된다. 즉, 항원-특이 조절 T 세포가 생성되어 이로부터 분비되는 interleukin (IL)-10과 형질전환 성장인자(transforming growth factor, TGF)-β에 의해 알레르기 염증반응이 억제된다. 이는 조절 T 세포에 의한 항원제시세포 기능 억제, Th2와 Th1 세포 기능 억제, 항원-특이 IgE 생성 억제, 항원-특이 IgG4와 IgA 생성 증가 및 비만세포, 호염기구, 호산구의 기능 억제 등에 의해 이루어진다.
 조절 T 세포에서 분비되는 IL-10은 B 림프구에서 IgG4를 증가시키고 TGF-β는 IgA의 생성
을 증가시킨다. IgG4와 IgA는 초기부터 증가하기 시작하고 IgE는 초기에 증가되다가 후기에 감소되기 시작하여 수개월이 지나면 IgE/IgG4 비율이 감소된다. 이는 면역요법에 의해 체내에서 항원-특이 Th2 세포가 조절 T 세포로 변화하고 있다는 증거이다. IgE 농도 변화와 면역요법에 의한 임상효과는 관련성이 없는 것으로 보인다. 면역요법에 의해 생성된 IgG4는 항원과 미리 결합하여 항원이 IgE와 결합하는 것을 억제하는 효과를 나타내기 때문에, IgG4 농도가 임상 효과와 관련이 있을 것으로 보이나, 아직은 더 많은 연구가 필요하다.
 면역요법에 의해 Th1 면역반응이 유도되고 Th2 반응을 억제하여 천식과 비염 증상을 호전시킨다. 결국, 조절 T 세포와 Th1 세포의 증가에 의해 피부단자검사에서 반응도가 감소하고, 조직에서 비만세포와 호산구 침윤이 감소되며, 이들로부터 분비되는 매개체와 항원에 대한 후기반 응이 감소하여 기관지, 비점막, 결막 등에서 나타나는 비특이적 자극에 대한 과민성이 감소된다.
 천식에서 주사요법은 증상, 약물 사용, 기도과민성을 효과적으로 감소시키는 것으로 보고된
다. 면역요법은 여러 항원보다는 단일 항원을 사용하는 경우에 더 효과적이며, 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 털이 원인인 경우에 매우 효과적이다. 곰팡이나 바퀴벌레 항원도 면역요법에 효과가 있는 것으로 보고된다.
 설하요법을 통한 면역치료에 대한 관심도 증가하고 있는데 이는 천식에서도 효과적인 것으로 알려져 있다. 천식 환자를 대상으로 한 임상연구에서 설하요법은 천식 증상과 약물 사용을 감소시키며 폐기능을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 주사요법과 마찬가지로 새로운 항원의 감작을 예방하고 비염에서 천식으로의 진행을 감소시키며 종료 후 수년 동안 효과가 지속되는 것으로 알려졌다. 설하요법은 성인과 소아 모두에서 천식에 효과적인 것으로 알려져 있다. 특히 꽃가루에 효과가 있다. 집먼지진드기에 의한 천식은 특히 소아에서 많은 연구가 진행되어 그 효과가 잘 알려져 있으며 최근에는 성인에서도 효과적인 것으로 보고되었다.


결론


 면역치료 적응증에 맞는 알레르기천식 환자가 있다면 환경조절, 약물요법과 함께 알레르겐 면역치료를 추가하면 좋은 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각한다. 면역치료는 천식을 좀 더 근본적으로 치료하는 방법으로 치료 중단 후에도 효과가 장기간 지속되고 새로운 항원에 대한 감작을 예방할 수 있다.

 


References
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