엠파글리플로진의 심혈관 안전성 연구인 EMPA-REG OUTOCME 연구가 발표되면서 촉발된 이슈는 과연 다른 SGLT-2 억제제에서도 심혈관 질환 예방 효과가 나타나는지 여부다.

이를 놓고 보수적인 임상의들은 DPP-4 억제제도 다른 결과가 나왔듯 성분별로 심혈관 안전성 연구를 기다려봐야 한다는 의견인 반면, 진보적인 임상의들은 계열 효과로서 충분히 같은 결과를 기대할 수 있다며 갑론을박을 벌이고 있다.

마침 올해 미국당뇨병학회(ADA 2017)에서 카나글리플로진의 심혈관 예방 입증 연구가 대대적으로 발표되면서 계열 효과가 힘을 받고 있지만, 전체 개발된 약물 중 두 성분에 불과하기 때문에 확실하게 주장할 수 있는 근거가 미약한 것도 사실이다.

이런 가운데 최근 노르웨이 오슬로의대 Kare I Birkeland 박사가 다국가 관찰연구를 통해 SGLT-2 억제제의 심혈관 사망 및 사건 발생 혜택을 확인한 CVD-REAL Nordic 연구가 3일자 The Lancet Diabetes & Endocrinology에 실리면서 관심을 끌고 있다.

이 연구는 덴마크, 노르웨이, 스위덴 등 각국의 국가 환자 등록 프로그램, 사망 등록 프로그램, 처방약물 등록 프로그램를 활용해 SGLT-2 억제제와 다른 당뇨병 약물간 심혈관 사망률 및 이환율을 본 것이다.

2012년부터 2015년까지 모집된 당뇨병 환자를 SGLT-2 억제제와 다른 당뇨병 약물 군으로 나눠 1차 종료점으로 심혈관 사망, 주요 심혈관 사건(심혈관 사망, 심근경색, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중), 심부전 입원 사건,  비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 관찰했다.

참여한 모집단은 총 9만1320명으로, 이중 심혈관 질환 환자는 25%가 포함됐다. 평균 연령은 61세였으며, 여성 환자는 40%였다. SGLT-2 억제제인 경우 성분별 사용률은 다파글리플로진이 94%로 대부분을 차지했고, 엠파글리플로진 5%, 카나글리플로진 1% 수준이었다.

평균 0.9년 추적 관찰한 결과, SGLT-2 억제제 치료군은 다른 당뇨약 대비 심혈관 사망률을 47% 낮추는 것으로 나타났다(HR 0·53 [95% CI 0·40?0·71]). 

또한 주요 심혈관 사건 발생도 22% 낮췄다.(0·78 [0·69-0·87]). 그외 심부전 입원율도 47% 감소했다(모든 항목 p<0·0001). 다만 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심방세동 사건 발생률에서는 차이가 없었다.

그밖에도 베이스라인 심혈관 질환 동반 이력에 상관없이 SGLT-2 억제제의 심혈관 사망률 예방 효과는 뛰어났으며, 수치적 차이도 유사했다(HR 0.60 [0.42-0.85] vs 0.55 [0.34-0.90]), 또한 주요 심혈관 사건 발생 위험도도 유사했다.

Kare I Birkeland 박사는 "심혈관 질환 이력이 있는 제 2형 당뇨병 환자에서 SGLT-2 억제제의 사용은 다른 당뇨약보다 심혈관 질환과 심혈관 사망률을 줄일 수 있다"고 결론내리고 계열 효과도 기대할 수 있음을 내비쳤다.

다만 이 연구의 한계점은 연구자 주도 연구가 아닌 아스트라제네카의 후원 연구라는 점이며, SGLT-2 억제제 사용 약물도 다파글리플로진이 대부분을 차지했다는 점에서 변별력이 떨어진다는 지적도 있다.

한편 최근 ‘Circulation’ 최신호에 게재된 CVD REAL 연구는 SGLT-2 억제제를 복용하는 제2형 당뇨병 환자의 심부전으로 인한 입원 및 모든 원인에 의한 사망 위험을 평가하기 위해 진행된 연구이다.

대규모 실제 진료 데이터 분석 연구(Real World Evidence)를 했고, 그 결과 SGLT-2 억제제가 다른 당뇨병 치료제 대비 심부전으로 인한 입원율을 39% 낮췄다.