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조갑진균 치료의 최신지견JUBLIA® Launching Symposium
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[1호] 승인 2017.07.24  11:20:51
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좌장 노병인
명지병원
피부과
 
좌장 최종수 
영남의대 교수
영남대병원 피부과

최근 서울 포시즌 호텔에서 ‘조갑진균 치료의 최신지견’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 명지병원 노병인 교수와 영남의대 최종수 교수가 좌장을 맡았다. 카켄제약 Ieda Chikara 연구개발본부장, 건국의대 이양원 교수, 테이쿄의대 Watanabe Shinichi 교수가 순서대로 강연한 후 토의시간을 가졌다. 이에 본지에서 요약·정리했다.




국소 항진균제 주블리아® 외용액(전문의약품) (성분명: Efinaconazole)
 

   
Ieda Chikara
카켄제약
연구개발본부장

Efinaconazole의 개발 배경 
Efinaconazole은 Triazole 계열의 새로운 외용 조갑진균증 치료제다. 1일 1회 사용하는 일체형 브러쉬 제품으로 사포질이 필요하지 않으며 한 방울 정도의 적은 양만 사용해도 충분하다. 


Efinaconazole 개발 당시 일본에서는 조갑백선 치료에 Itraconazole과 Terbinafine 2개의 경구제가 주로 처방됐으나 경구제는 약물 상호작용 및 심각한 간장애 등의 문제가 있었다. Nail lacquer도 사용됐지만 효과는 충분하지 못했다. 따라서 경구제만큼 유효하면서, 더 안전한 외용제가 필요했다. 그 후 2014년 일본, Clenafin®이란 이름으로 외용 Efinaconazole 10%가 출시되었다.

제품의 컨셉과 임상시험
전임상 시험을 통해 음성대조군과 활성대조군인 Amorolfine 5%, Ciclopirox 8%에 비해 Efinaconazole 5%은 조갑을 투과해 유효성을 발휘함을 확인했다. 

임상시험을 통해 발톱에 남은 농도가 최소억제농도(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)의 2백~2만배 정도임을 확인했다. 이러한 결과를 바탕으로 2상 임상시험을 진행해 유효성을 확인했고, 3상 임상시험을 진행하게 됐다. 3상 임상시험은 무작위배정, 이중맹검 시험으로 이뤄졌다.

48주 동안 치료해 52주째 평가를 시행했으며, 대상자는 경증에서 중등증의 원위측부손발톱밑형 손발톱진균증 (Distal lateral Subungual Onychomycosis, DLSO)이며, 감염면적이 표적 조갑의 20~50%인 환자를 대상으로 했다. 

Efinaconazole은 17.8%의 완전 치유율을 보였고 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 효과적이었으며 기존 외용제 대비 2배 이상의 유효율 수치를 보였다<그림 1>. 

 

   
 

진균학적 치유율도 55.2%로 기존의 외용제보다 뛰어났고 경구제와도 비교 가능한 유효성을 보였다. 사용 후 36주부터 위약군과 유의한 차이를 보였으며, 시간이 지날수록 큰 차이가 있었다. 

감염 면적의 변화도 12주 후부터 위약군과 비교해 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 

이상반응은 도포 부위의 염증 등 투여 부위 이상반응 외에는 주목할 만한 사항이 없었다. 도포 부위 염증도 대부분의 경우는 약제를 중단하면 개선됐는데, 사용상의 주의사항으로 도포 후 피부에 묻은 약제를 잘 닦아내도록 교육하는 것이 중요하다.

향후 전망
Efinaconazole이 출시되기 전에는 조갑백선 치료를 위해 주로 경구제를 사용했지만, 출시 후에는 Efinaconazole이 처방의 절반을 차지하는 1차 선택약제로 발돋움 했다. 일본 내에서 감염 면적이 50% 이상인 환자들을 대상으로 4상 임상시험이 진행 중에 있으며, 중증의 환자에서 52주 이상의 장기간 안전성 및 유효성을 확인할 수 있을 것으로 기대된다.


한국에서 조갑진균증 치료 
 

   
이양원
건국의대 교수
건국대병원 피부과

조갑진균증의 정의와 분류 
조갑진균증은 피부사상균을 포함한 여러 진균에 의한 조갑감염을 통칭한다. 조갑진균증은 크게 원위측부손발톱밑형 손발톱진균증(Distal and Lateral Subungual Onychomycosis, DLSO), 근위손발톱밑형 손발톱진균증(Proximal Subungual Onychomycosis, PSO), 백색 얕은형 손발톱진균증(Superficial White Onychomyco sis, SWO), 전이영양성 손발톱진균증(Total Dystrophic Onychomycosis, TDO), 조갑내형(Endonyx) 5개의 유형으로 분류할 수 있다.


DLSO가 가장 많은 유형인데, 원위부에서 근위부로 침투하며, 가장 흔한 원인균은 T. rubrum이다. 이때 조갑박리가 일어나고 조갑이 두꺼워지며 조갑판이 분리된다. 

PSO는 흔하지 않은데, 근위부에서 원위부로 침범하며 근위부 손발톱주름으로 침투해서 조갑판의 변화를 일으킨다. 마찬가지로 조갑박리증, 백반증, 과각화증 등의 변화를 일으키며 원인균으로는 T. rubrum이 가장 흔하다. PSO는 HIV 환자에서 호발하기 때문에 임상적으로 의미가 있다. 

SWO는 조갑판만 침투하는 경우이며 특징적으로 조갑에 작고 하얀 섬 같은 부분이 나타나는 "White island" 현상을 보인다. 조갑내형은 SWO와 유사하면서 전체 판에 모두 영향을 미친다. 

TDO는 DLSO, PSO, SWO가 계속 진행되면 마지막에 도달하는 유형이다. 조갑진균증이 진행되면 전체 손톱이 파괴되는 증상을 보이며, 오래 방치한 경우에는 TDO가 된다. 한국에서는 발톱 조갑진균증이 우세했고, DLSO 유형이 81.7%로 가장 많았다<그림 2>.

 

   
 

조갑진균증의 진단
검체 채취 시, DLSO의 경우 균이 가장 많을 수 있는 안쪽 부위 및 조갑판을 깎아내고 조갑상에서 검사를 하면 균의 양성률을 높일 수 있다. PSO는 반대로 근위부의 조갑판을 제거한 후 그 안에서 검체를 채취하여 검경해야 양성률을 높일 수 있다. 조갑진균증 진단의 진균학적 검사 방법은 KOH와 배양검사이다. KOH 검사는 효과적이면서 손쉽고 빠르며 비용도 적게 들지만 숙련도에 따라 위음성이 15%까지 나오기도 한다. 배양검사는 배양한 균을 동정하는 방법이다. 다른 방법으로는 피부경(Dermoscopy)을 사용하는 Onychoscopy가 있다. 

조갑진균증 치료제 현황
현재 국내에서 사용되고 있는 약제 중 경구용은 Fluconazole, Itraconazole, Terbinafine이 있고, 외용제는 Ciclopirox 8%, Amorolfine 5%가 있다. 약제 외에도 레이저 치료가 가능한데, 경구 항진균제를 복용할 수 없는 경우 대안이 될 수 있다. 하지만 단기간의 미용적인 호전을 기대할 수 있지만 피부 사상균을 포함한 원인진균을 근치하기에는 어려움이 있다.



조갑백선 치료의 새로운 시대 ‘일본에서 세계로’
 

   
Watanabe Shinichi
테이쿄의대 교수
테이쿄대병원 피부과

조갑백선의 감별 
손톱에만 백선이 생기는 경우는 조갑백선이 아닐 수 있고, 조갑상이 탄탄하다면 더욱 조갑백선은 아닌 것으로 볼 수 있다. 또한 감염증이 동시 다발적으로 생기는 경우는 없기 때문에 비슷한 시기에 모든 손톱에 증상이 나타났다면 조갑백선이 아님을 의심해야 한다. 


직접 검경을 실시해 보면 진단을 더 정확하게 할 수 있으며, 육안으로만 조갑백선을 진단해서는 안 된다.

경구 항진균제 문제점 및 Efinaconazole의 치료 효과

경구 항진균제의 가장 큰 문제는 전신 부작용이다. Terbinafine은 간장애로 사망한 사례도 있어 일본에서는 반드시 혈액검사를 실시한다. Itraconazole의 경우 약제 상호작용이 심해 병용 시 주의해야 할 약제가 많다. 

즉, 경구 항진균제는 고령자나 다른 질환이 있는 경우 사용하기 어렵다. 또한, 경구제는 Longitudinal spike라는 세로 줄무늬 병변이 있는 경우, 피부사상균종, 그리고 SWO에는 효과가 없다. 

따라서 이런 경우 Nail lacquer를 사용하거나 손톱을 제거하는 방법이 유일한 치료법이다. Amorolfine 5% nail lacquer의 경우는 사포를 이용해 조갑을 깎아 조갑상이 드러나도록 한 후 사용하는데, 이는 약물의 효과보다 사포로 인한 물리적 치료에 더 가깝다고 할 수 있다.

다국적 임상시험 중 일본의 결과만 추출했을 때, Efinaconazole의 완전 치유율은 28.8%였고 그 외 2차 평가항목 중 감염면적이 10% 미만으로 감소한 치료 성공 비율은 46.7%, 진균이 없어졌거나 거의 없어진 경우는 35.9%로 나타났다. 

또, 조갑의 성장은 위약 대비 유의한 차이를 보였으며 초기부터 개선 효과가 나타났다. 국소 부작용으로 피부자극 반응이 있었으나 심각한 부작용은 없었으며, 약제 사용을 멈추면 회복됐다. 전반적으로 경구제와 비교해 압도적으로 안전성이 높았다.

Efinaconazole에 대한 이슈 
치유율이 낮은 것이 아닌가에 대한 의구심이 있었는데, 과거와 현재의 평가방법이 다르기 때문에 과거의 '유효율' 결과를 현재의 '치유율' 결과와 비교하면 낮게 느껴질 수 있다. 그 외에도 약제를 평가할 때는 유효성, 부작용, 비용대비 효과, 삶의 질 개선 등을 종합해서 시행해야 한다. 

Efinaconazole이 중증일 때도 효과적일지에 대한 의문이 있었다. 실제 임상시험 결과는 없지만 치료를 지속한다면 중증의 경우에도 효과적일 것이라 생각한다. 

경구제 병용 치료 시 효과에 대한 질문이 있었다. 병용할 경우 치료기간이 짧고 치유율도 높아질 수 있지만 외용제만 사용할 경우에도 장기간 사용하면 경구제와 마찬가지로 높은 치유율을 보일 수 있다. 

외용제 비교
해외에서 진행된 첫 번째 임상에서 Ciclopirox 8%는 유의성을 입증하지 못했다. 이후 진행된 두 번째 해외 임상에서는 위약 대비 유의한 차이를 보였지만 효과는 적었다. Amorolfine 5%는 유의한 효과를 보이지 못했다. 그런 의미에서 세계에서 최초로 유의한 차이를 보이고 인허가를 받은 외용제는 Efinaconazole이라고 할 수 있다. 

이후에 출시된 Tavaborol 5%도 위약과 유의한 차이는 인정됐지만 유효성이 낮다. 각 외용제들의 3상 임상시험에서 완전 치유율을 비교한 데이터는 <그림 3>에 나타냈다.
 

   
 


Discussion

청중: Efinaconazole이 Tavaborole에 비해 효과적인 이유는 무엇이며, 레이저 치료와 병행 시 착색이나 약물상호작용 등 부작용은 없습니까?

Watanabe: Tavaborole보다 Efinaconazole의 항진균 작용이 더 높습니다. 또한 Efinaconazole의 경우 빛을 받아 반응 하는 사례는 없었으나 조갑이 조금 더 하얗게 되는 등의 착색 증례는 있었습니다.

청중: Efinaconazole의 투과성이 좋은 이유는 무엇입니까?

Ieda: 분자 크기의 차이와 적절한 케라틴 친화성 때문입니다. 케라틴 친화성이 높으면 효과가 적고 너무 낮으면 투과되지 않기 때문에 이를 적절히 설계하는 것이 중요합니다.

노병인: 족부백선 치료에도 효과적입니까? 피부에 발랐을 때 부작용은 없습니까?

Watanabe: 피부에는 자극이 있을 수 있기 때문에 직접적으로는 사용하지 않는 것이 좋습니다. 저렴하고 효과적이며 안전한 족부백선 치료제가 다양하게 시판되고 있어 이를 사용할 것을 추천합니다.

최종수: TDO에도 사용할 수 있습니까?

Watanabe: 아직까지 TDO 관련 연구는 없지만, 꾸준히 사용하면 시간이 다소 오래 걸리더라도 효과가 있을 것으로 생각됩니다. 특히 경구 항진균제로 치료가 어려운 SWO나 Longitudinal spike 환자에게 Efinaconazole이 대안이 될 수 있겠습니다.

정리·메디칼라이터부
사진·김민수 기자

 

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