내피세포 기능 80% 높이고 인슐린 민감도 향상
심장혈관 분야의 세계적 권위 학술지인 Journal of American College of Cardiology (JACC ; SCI Impact Factor 7.6) 5월호에 가천의대 길병원 심장내과 고광곤· 한승환 교수팀의 연구가 게재됐다. 주요 내용과 임상적인 의미를 소개한다.
고 광 곤 가천의대 길병원 심장내과 본지 편집자문위원
한 승 환 가천의대 길병원 심장내과
연구 배경
Total cholesterol과 triglycerides (TG)는 상승되어 있으나 high-density lipoprotein (HDL) cholesterol은 감소되어 있는 경우를 복합형 고지혈증(combined hyperlipidemia)이라 정의한다. Total cholesterol 혹은 low-density lipoprotein (LDL) cholesterol의 증가는 심혈관 질환의 독립적인 위험인자이다.
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor 혹은 statin 치료는 4S, Heart Protection Study를 비롯한 여러 대단위의 무작위 임상연구에서 심혈관계 end-point와 관상동맥 협착을 개선시킴이 증명되었다. 그러나, statin 치료를 시행 받고 있는 많은 환자에서 허혈성 심질환은 여전히 발생되고 있다. 그 이유 중의 하나가 스타틴계열 약물을 쓰는 경우 저밀도지단백(나쁜 콜레스테롤)은 잘 떨어지나, 중성지방의 농도가 오히려 증가하거나, 고밀도지단백(좋은 콜레스테롤)의 농도가 약간만 증가하는 것이 문제였다.
한편, TG의 증가와 HDL의 감소는 심혈관 질환의 중요한 위험인자 혹은 예측인자임이 대규모 임상연구에서 증명되었다. Fibrate는 대규모 임상연구 (VA-HIT 연구; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention)에서 LDL cholesterol을 감소시키지 않았지만 TG를 감소시키고 HDL cholesterol을 증가시키는 것만으로도 허혈성 심질환의 발생을 유의하게 감소시킴이 증명되었다. 이전에 복합형 고지혈증 환자에서 statin과 fibrate 병합요법의 효과를 관찰한 몇몇 연구 보고에 의하면 statin과 fibrate 병합요법이 이상 혈중지질을 교정하는데 더 효과적이나 심한 근육병증, 횡문근융해증(rhabdomyolysis)으로 인한 급사가 심각한 문제였다.
이러한 부작용은 대부분 gemfibrozil을 사용한 연구에서 보고되었다. 하지만, fenofibrate는 여느 파이브릭산과 다른 약물학적 대사 작용을 함이 최근 알려졌지만, 스타틴계열 약물과의 병합요법에 대한 유익성과 안전성에 대한 임상연구가 거의 없었다.
허혈성 심질환은 인슐린 저항성과 또한 비만과 복합형 고지혈증을 지닌 대사성 이상 장애와 연관성이 큼이 증명되었고 이에 대한 연구가 중요한 과제로 대두되었다. 최근에 고용량의 스타틴계열 약물을 쓰는 경우 당뇨병을 잘 일으킬 수 있을 가능성이 제시되었다.
그러나, peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-α activator는 설치류를 대상으로 한 연구에서 인슐린 민감도를 증가시켰으며, PPAR-α activator인 fenofibrate가 대사성 증후군 환자를 대상으로 한 연구에서 인슐린의 민감도를 향상시켰다. Adiponectin은 지방세포에서 분비되는 단백질의 일종으로 에너지 대사와 더불어 인슐린 저항성을 조절하는 adipocytokine으로 당뇨병, 허혈성 심질환 환자에서 혈중의 adiponectin 농도가 감소되어 있음이 최근에 보고되었다.
따라서 adiponectin은 인슐린 저항성 발생의 핵심적인 요소로 작용하며 또한, 항-동맥경화 특성을 지님이 여러 기초연구에서 증명되고 있다.
고광곤, 한승환 교수팀은 미국국립보건원 내분비내과 주임교수인 마이클 콴(Michael J. Quon) 박사와 함께 고지혈증 환자의 치료에 가장 많이 쓰이는 약물인 atorvastatin과 fenofibrate 약물의 병합요법이 atorvastatin과 fenofibrate 단독요법보다 혈중의 지질 저하에(콜레스테롤, 중성 지방, 저밀도지단백, 고밀도지단백 농도), 내피세포 기능의 향상에, 또한 인슐린 민감도 향상에 부가적인 이로운 효과를 보이는 지와 안전성에 대하여 2002년 대한순환기학회의 연구 보조비로 연구를 시행하였다.
연구 대상 및 방법
총 56명의 복합형 고지혈증(total cholesterol ≥ 200 ㎎/dL, TG 200-800㎎/dL) 환자를 대상으로 연구를 진행하였다<표 1>. 동일한 환자에서 atorvastatin 10 ㎎+placebo, micronized fenofibrate 200 ㎎ + placebo, 혹은 atorvastatin 10 ㎎+ micronized fenofibrate 200 ㎎을 교대로 2개월간 매일 투여하고, 다음 2개월간은 투약을 중단하였으며(휴식기), 그 이후 2개월간은 교차 투여하여 무작위 이중 맹검 교차법을 이용하여 atorvastatin 단독, fenofibrate 단독과 atorvastatin과 fenofibrate 병합요법의 효과를 비교하였다.
혈관내피세포 기능을 알아보고자 상완동맥 확장능을 내피세포 의존성(flow-mediated dilation)과 내피세포 비의존성(설하 nitroglycerin 투여 후 측정)으로 각각 고해상도 초음파를 이용하여 측정하였고, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, TG를 측정하였으며, 염증물질로 C 반응단백(CRP)과 fibrinogen 농도, 인슐린 민감도(인슐린 민감도가 떨어지면 당뇨병이 잘 생김)를 반영하는 adiponectin을 혈액에서 측정하고 Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI) 지수(마이클 콴 박사가 처음 고안함)를 계산하였다.
또한 독성의 빈도를 살펴보기 위하여 간 장애와 근육병증, 횡문근융해증의 발생을 관찰하였다.
연구 결과
1. 지단백에 대한 영향
지단백에 대한 영향은 atorvastatin 단독투여와 atorvastatin+fenofibrate 병합투여 경우 fenofibrate 단독투여에 비해 total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B를 의미 있게 감소시켰다<그림 1>.
한편, fenofibrate 단독투여와 atorvastatin+fenofibrate 병합투여 경우 atorvastatin 단독투여에 비해 유의하게 TG를 감소시키고 HDL-cholesterol과 apolipoprotein A-1을 증가시켰다<그림 2>.
2. 혈관 내피세포 기능에 관한 효과
산화질소 생활성도(nitric oxide bioactivity)를 반영하는 내피세포의존성 상완동맥 확장능은 약물 치료전과 비교하여 atorvastatin 단독 투여 후(46±9%), 병합투여 후(81±12%), fenofibrate 단독투여 후(45±5%) 각각 유의하게 향상되었다(모두 p<0.001).
특히, atorvastatin+fenofibrate 병합투여 경우 내피세포의존성 상완동맥 확장능의 향상 정도가 atorvastatin 단독투여 혹은 fenofibrate 단독투여보다 유의하게 훨씬 더 컸다 (p<0.001 by ANOVA, 그림 3).
3. 항염증 지표에 관한 효과
C 반응단백(CRP) level은 atorvastatin 단독투여 경우(1.20에서 0.75로, p=0.006), atorvastatin+fenofibrate 병합투여 경우(1.20에서 0.60으로, p<0.001), fenofibrate 단독투여 경우(0.80에서 0.70으로, p=0.002) 각각 유의하게 감소되었다. 그러나 세군 간의 감소 정도는 통계적인 차이는 보이지 않았다(p=0.182 by ANOVA, 그림 4).
Ffenofibrate 단독투여와 atorvastatin+fenofibrate 병합투여 경우 유의하게 fibrinogen을 감소시켰다(양군 모두 p<0.001). 특히 병합투여군은 atorvastatin 단독투여군에 비해 유의하게 fibrinogen을 감소시켰다 (p=0.015 by ANOVA, 그림 5).
4. Adiponectin과 인슐린 저항성에 관한 효과 비교
병합요법과 fenofibrate 단독투여 경우 유의하게 adiponectin을 증가시켰으며(각각 p=0.001, p=0.004), 두군 모두 atorvastatin 단독투여 경우보다 adiponectin을 유의하게 증가시켰다(p=0.022 by ANOVA, 그림 6).
병합요법과 fenofibrate 단독투여 경우 유의하게 인슐린 민감도(QUICKI index)를 증가시켰으며(각각 p=0.003, p=0.043), 특히, 병합요법 경우 atorvastatin 단독투여에 비해 인슐린 민감도를 유의하게 증가시켰다(p=0.049 by ANOVA, 그림 7).
5. 부작용과 안전성
대상 환자군에서 심각한 부작용으로 연구가 중단된 환자는 한명도 없었다. 간기능 장애와 creatine kinase 효소의 상승은 표 2에서 보는 바와 같이 3군 모두에서 차이가 없었으며 이러한 부작용 모두 일시적인 현상으로 연구 종료 이후에 정상화 되었다. 물론 횡문근융해증의 발생은 한명도 없었다.
결론 및 임상적인 의의
Atorvastatin + fenofibrate 병합요법이 atorvastatin 혹은 fenofibrate 단독요법에 비해 고지혈증을 월등히 개선하면서, 유의하게 내피세포 기능을 80% 더 향상시키고, 항염증 효과와 더불어 atorvastatin 단독요법보다 유의하게 인슐린 민감도를 향상시킴을 관찰하였다.
또한 독성의 빈도도 atorvastatin + fenofibrate 병합요법이 atorvastatin 혹은 fenofibrate 단독요법과 비교하여 차이가 없음을 관찰함으로써 병합요법이 안전함을 확인하였다. 이번 연구의 결과는 2004년 7월에 개정된 NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)의 지침서와 일치하는 결과이다.
결론적으로, atorvastatin + fenofibrate 병합요법이 atorvastatin 혹은 fenofibrate 단독요법에 비해 복합형 고지혈증 환자의 심혈관계 합병증과 사망, 당뇨병 발생의 예방 및 치료에 훨씬 도움이 되면서 안전하기 때문에 개정된 NCEP ATP III 지침대로 fenofibrate가 포함된 병합요법 사용이 적극 권장되어야 한다.
* 그림은 www.medicalobserver.co.kr PDF보기를 참조하세요.