최근 그랜드인터콘티넨탈 호텔에서 '정맥혈전색전증 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최되었다. 이 심포지엄에서는 Harry Büller 교수(Academic Medical Center Amsterdam)가 발표하였다. 이에 본지에서는 이 내용을 고찰해보고자 한다.  


정맥혈전색전증 치료의 최신 과학적 근거와 실제 진료 시 치료제 선택 
 

"정맥혈전색전증 치료 시 VKA보다 DOAC 선호 추세
고령·신장애·동양인 환자 및 여러 동반질환 앓는 환자
다약제 복용 환자에서 VKA보다 효과·안전성 우수"


정맥혈전색전증 치료제, DOAC의 효능 
직접 작용 경구항응고제(Direct Oral Anticoagulant, DOAC)의 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE) 치료에 대해서는 2009년 Schulman이 dabigatran에 대한 Recovery I 연구결과를 New England Journal of Medicine 저널에 발표한 것을 시작으로, 최근 4년 이내에 rivaroxaban에 대한 Einstein 연구, apixaban에 대한 Amplify 연구, edoxaban에 대한 Hokusai-VTE 연구, 그리고 Recovery II까지 짧은 시간 안에 많은 데이터가 발표됐다(Raskob et al. 2013). 

DOAC의 전반적인 효능은 표준 치료인 VKA 치료와 차이가 없거나 약간 뛰어나며, 국제정상화비율(international normalization ratio, INR) 모니터링이 필요 없는 편의성과 안전성이 표준 치료대비 우수하다고 할 수 있다. 27,023명의 VTE 환자를 포함한 3상 임상연구들에서 DOAC은 주요출혈을 warfarin 대비 약 40% 감소시켜, 기존의 심방세동 관련 연구들과 일치된 결과를 나타냈다(van Es N et al. 2014).

출혈 중 가장 문제가 되는 두개내출혈, 생명을 위협하는 출혈 모두에서 DOAC은 표준 치료 대비 현저히 낮은 위험비를 보였으며, 전반적인 위장관계 출혈은 DOAC이 표준치료보다 낮았다.

많은 의사들이 약물 투여를 중단하는 원인이 되는 임상적으로 유의한 주요하지 않은 출혈(clinically relevant non-major bleeding, CRNM bleeding)의 경우, DOAC은 위험도를 약 25% 감소시켰다(Van Es et al. Blood 2014). 폐색전증(pulmonary embolism, PE) 및 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT) 또는 DVT 만에서의 재발률은 DOAC과 표준치료가 거의 유사하거나 동일하게 나타났으며, 보다 심각하다고 여겨지는 PE와 DVT를 합한 재발률은 2.4%, DVT만에서는 2.6%로 큰 차이를 보이지 않았다. 

Hokusai-VTE 연구의 주요 결과 
Edoxaban에 대한 Hokusai-VTE 연구는 투약 중단 이후 추적관찰을 하지 않은 다른 연구와 달리 12개월까지 추적관찰을 했다는 점, 큰 혈전이 있는 폐색전증 환자의 임상 참여를 주저하는 의사들이 많다는 점을 고려해 초반에 heparin을 모든 환자에 투여했다는 점, 크레아티닌 청소율 30~50 ml/min, 체중 60 kg 이하, P-glycoprotein 사용 환자에서는 30 mg으로 용량 감량을 했다는 점(이 3가지 조건을 만족하는 환자에서는 30 mg 투여 시 curve가 일반적인 환자의 60 mg 투여 시 curve와 동일함), 용량, 위험요소 등에 따라 환자를 계층화해 무작위배정 했다는 점 등에서 기존의 다른 DOAC 연구와 다르다.

또한, DVT 환자 60%, PE 환자 40%를 포함했으며 광범위한 정보를 문서화하고자 노력해 Einstein, Amplify 연구에서는 파악되지 않았던 우심실장애 환자가 edoxaban 투여군은 44%, warfarin 투여군은 45% 가량 각각 포함됐다.

연구 결과, 1차 평가변수인 누적 사건 발생률은 edoxaban 투여군은 치료 중 1.6%, 치료 이후 추적관찰기간까지 포함하면 3.2%, warfarin 투여군은 1.9%, 3.5%로 edoxaban 투여군이 약간 우월한 것으로 나타났다<그림 1>.
 

또한 edoxaban 투여군에서 출혈이 적었다. 따라서, edoxaban의 재발성 VTE에 대한 효과는 VKA와 유사했으며, 주요 및 주요하지 않은 출혈은 모두 warfarin 대비 적었다. 또한, 용량 조절이나 INR 모니터링을 위한 혈액검사를 필요로 하지 않으므로 환자와 의사의 편의성이 증대되었다. 

이러한 이유로, 몇 년 전에는 국제적 가이드라인들이 DOAC과 VKA를 동등하게 고려했으나, 현재는 DOAC이 VKA 대비 선호되는 추세이다.     

실제 임상 적용에 있어 기회와 장애요소 
하지만, 27,500명 이상의 환자를 대상으로 한 풍부한 근거가 있음에도 DOAC을 사용하는 데 있어 많은 의사가 주저하고 있는데, 고령/신장애/아시아인/동반질환/다약제처방 환자군, 중증도에 따른 출혈 관리, 용량 감량 시의 효과, VKA로 잘 조절되는 환자에 대한 DOAC 투여, 비용효과성에 대한 추가 데이터를 요구한다.   

우선 75세 이상 고령환자에 대한 하위분석을 보면, VKA 투여군의 재발률은 3.8%인 반면, DOAC 투여군은 2.1%, 주요출혈은 VKA 투여군은 4.1%, DOAC 투여군은 1.8%로 75세 이상 고령환자에서 DOAC은 잘 조절되는 VKA보다도 더 효과적이며 안전한 것으로 나타났다.

75세 미만 환자에서는 VKA 투여군과 DOAC 투여군의 재발률이 2.6%로 동등했고 주요출혈은 VKA 투여군 1.3%, DOAC 투여군 0.9%였다. 크레아티닌 청소율 30~50 ml/min인 신기능장애 환자에서의 재발률은 VKA 투여군이 4.4%인 반면, DOAC 투여군은 2.9%로 나타났고, 주요출혈은 VKA 투여군이 3.7%, DOAC 투여군이 1.3%로 고령환자와 마찬가지 결과가 얻어졌다(Van Es et al. 2014).

Hokusai-VTE 연구는 1100여명의 일본, 중국, 한국, 대만의 아시아인 환자를 포함했는데, 아시아인 환자들은 비아시아인 환자들에 비해 좀더 나이가 많았고 체중 60 kg 이하인 환자가 34%, 크레아티닌 청소율 30~50 ml/min인 환자가 15%라는 점에서 차이가 있었으며 edoxaban 30 mg으로 감량한 환자의 비율이 41%로 비아시아인 환자들의 14%에 비해 높았다.

1차 평가변수인 VTE 재발률은 아시아인 warfarin 투여군에서 4.5%, edoxaban 투여군에서 2.8%로 나타났으며 비아시아인 warfarin 투여군은 3.4%, edoxaban 투여군은 3.2%로 큰 차이를 보이지 않았다. 임상적으로 유의한 모든 출혈로 평가한 안전성에서 아시아인 warfarin 투여군은 17%로 매우 높았으나 edoxaban 투여군은 9.9%로 나타났다<그림 2>. 
 

국가별로 세부 분석한 결과를 보면, 한국인 환자에서 임상적으로 유의한 출혈은 warfarin 투여군의 20.8%에서 나타났으며 edoxaban 투여군에서는 9.3%로 현저히 낮게 나타났다(Nakamura et.al. JTH, 2015; Mashio Nakamura, JCS 2014) 3개 이상의 동반질환이 있는 환자에서 edoxaban 투여군은 warfarin 투여군 대비 효과와 안전성이 우수했고, 6개 이상의 다약제를 복용하고 있는 환자에서도 edoxaban은 warfarin 대비 효과는 우수했으며 안전성은 동일한 것으로 나타났다(Vanassche et al, submitted & unpublished).

따라서 DOAC은 고령, 신장애, 동양인 환자 및 여러 동반질환을 앓고 있는 환자와 다약제를 복용하고 있는 환자에서도 VKA 대비 VTE 재발을 억제하는데 있어서 더 효과적이고 안전성에 있어 우위에 있는 것으로 나타났다. 

DOAC과 관련된 출혈의 중증도와 관리에 대해, 임상적인 응급상황이 없는 출혈 사건은 카테고리 1, 그 어떤 범주에도 해당되지 않는 모든 출혈사건은 카테고리 2, 응급상황의 출혈이라 의사가 가능한 모든 수단을 동원해서 조절해야 하는 출혈은 카테고리 3, 병원에 온 순간 혹은 그 이전부터 생명을 위협하는 출혈은 카테고리 4로 나누어 보면 LMWH/VKA 투여군에서 카테고리 3~4 출혈이 48%, FXa 억제제군은 35%로 나타났다(Bleker/Brekelmans et al, submitted/unpublished). 

체중 60 kg 이하, 크레아티닌 청소율 30~50 ml/min, P-glycoprotein 사용의 경우 edoxaban 30mg으로 감량했는데 감량한 환자들은 full dose인 60 mg 투여 환자들보다 75세 이상의 고령 비율이 높았다. 

Edoxaban 30 mg으로 감량 시에도 warfarin 대비 효과는 동등하면서, 임상적으로 유의한 출혈은 warfarin 투여군의 13%에 비해 edoxaban 30 mg 투여군에서 8%로, 주요출혈은 warfarin 투여군 3%, edoxaban 30mg 1.5%로, VTE 재발로부터 환자를 적절하게 그리고 안전하게 보호하는 것으로 나타났다(Verhamme et al, 2016 T&H).

DOAC은 time in therapeutic range (TTR) 하위군에 따른 분석에서도 VKA 대비 이점이 있는 것으로 나타났으며(Coppens M.,The Netherlands Journal of Medicine, May 2013), NICE 등 학회의 관점에서 비용효과적으로 분석됐다(NICE, 2012; Jugrin et al, TeH, 2015; Lanitis et al, Clin Ther, 2016; Preblick et al, Hosp Prac., 2015). 특히, edoxaban은 점진적 비용효과비(incremental cost-effective ratio, ICER)가 삶의 질 보정 생존연수(quality adjusted life year, QALY)당 $22,000로 나타났다. 

결론적으로 DOAC은 주요출혈 및 임상적으로 유의한 주요하지 않은 출혈의 발생이 적었을 뿐 아니라(역전제가 없음에도 불구하고) 심각한 양상의 출혈도 적은 약제라고 볼 수 있다. 용량감량 시 효과적이면서 안전성에 있어 우위가 있었고, TTR 사분율에 관계없이 효과적이었고 비용효과적이었다.  

추가적으로 필요한 근거 및 권고사항
폐색전증(PE)의 기저 해부학적 범위에 따른 하위분석을 보면, Hokusai 연구에는 Einstein, Amplify 연구보다 더 혈전이 심한 환자들이 포함됐고, 큰 혈전이 있는 환자들에서 edoxaban은 warfarin 대비 VTE 재발을 막는데 더 뛰어난 효과를 보였기 때문에(Brekelmans et al, Lancet Haematology 2016) 큰 혈전이 있는 환자에서는 Hokusai 연구에서처럼 DOAC 투여 전에 heparin을 투여할 것을 권고하고 싶다. Hokusai-VTE-cancer 연구의 결과는 올해 말경 발표될 예정으로, 연구의 개요는 다음과 같다.

Hokusai-VTE Cancer 연구는 암과 관련된 VTE 치료를 위해 LMWH (Clot)에 비해 1일 LMWH/Edoxaban의 효능 및 안전성을 평가하는 다국적, 전향적, 무작위, 공개라벨, 이중맹검 연구이다. 이 연구의 목적은 암과 관련된 VTE 환자에서 VTE 재발 또는 주요 출혈에 대하여 저분자형 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH) 대비 LMWH/Edoxaban의 비열등성을 평가하는 것이다. 

이외 VTE 재발에 대한 치료 효과를 평가한다. 세부적으로는 관련된 임상적 출혈 및 무사건생존율(주요출혈, 사망, 재발성 VTE 환자의 비율로 평가)등을 평가하는 것을 포함한다. 북미, 유럽, 호주 및 뉴질랜드의 13 개국의 약 1,000 명의 환자들을 대상으로 진행하는데, 환자들을 무작위로 배정하여 한 군은 최소 5 일 동안 LMWH인 dalteparin으로 치료 한 후 edoxaban 60 mg을 1 일 1 회 ([CrCL] 30-50 mL/min, 체중 ≤ 60 kg, P-glycoprotein [P-gp]와 함께 사용하는 경우 30 mg edoxaban으로 감량)] 투여하고, 한 군은 dalteparin을 200 IU/kg 30 일간 1 일 1 회로 피하로 투여하거나, 12 개월 연구의 나머지 기간 동안에는 150 IU/kg으로 1 일 1 회 투여한다.

주요출혈 및 주요하지 않은 출혈과 VTE 재발로 DOAC 관련 연구의 효과와 안전성을 비교해 보면, Hokusai-VTE, Amplify, Einstein-DVT가 효과와 안전성을 모두 만족시키는 결과를 나타냈다(Cohen et al, 2014). 

따라서, 크레아티닌 청소율 30~50 ml/min인 환자라면, dabigatran 대비 신장애의 영향을 덜 받는 rivaroxaban, edoxaban, apixaban을 선택하고, 1일 2회 투약에 대한 복약순응도가 떨어진다면 1일 1회 투여하는 edoxaban 또는 rivaroxaban을, 소화불량이나 상부 위장관계의 불편함이 있다면 apixaban, rivaroxaban, edoxaban을, 중증의 PE (DVT)인 환자에는 edoxaban 또는 dabigatran을, 체중 60 kg 이하/다약제 처방 환자/아시아인 환자에는 edoxaban을 선택하는 것이 좋겠다<그림 3>. 
 

결론적으로 DOAC은 거의 모든 VTE 환자에서 선호되는 약제이며, 중증의 PE/DVT가 있는 환자에는 heparin을 먼저 투여하는 것이 권고된다.

정리·메디칼라이터부
사진·김민수 기자