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New Era of Treatment for Sleep Disorder with Dementia2017 Circadin® 3rd Anniversary Symposium
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[1호] 승인 2017.06.23  09:38:51
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좌장 이재홍
울산의대 교수
서울아산병원 신경과

최근 서울 코엑스 인터컨티넨탈 호텔에서 ‘New Era of Treatment for Sleep Disorder with Dementia’라는 주제로 심포지엄이 개최되었다. 좌장은 이재홍 교수(울산의대)가 맡았으며, 박기형 교수(가천의대), Nava Zisapel 교수(텔아비브의대), 신원철 교수(경희의대)가 차례로 발표하였다. 이에 본지에서는 이를 고찰해보고자 한다.








수면과 알츠하이머 치매의 상관관계
 

   
박기형
가천의대 교수
길병원 신경과

깊은 수면과 기억력
나이가 들면 깊은 수면(slow wave sleep, SWS)이 감소하고, 수면 시작 시간이 앞당겨진다. 또한 잠들기 힘들어지고, 수면 중 자주 깨는 등의 변화가 관찰되는데, 이러한 변화가 기억과 알츠하이머 치매에 많은 영향을 주게 된다.


깊은 수면은 기억의 장기 저장에 중요한 역할을 하는데, 전날 깊은 수면이 충분하지 않으면 기억의 고착화에 문제가 생기고 기억에 장애가 오게 된다(Mander et al. 2017). 최근 발표된 메타분석 연구에 따르면, 수면장애가 있는 사람은 알츠하이머 치매의 위험 및 인지장애 위험이 증가하는 것으로 나타났다(Bubu et al 2017).

뇌는 림프계 대신 glymphatic system을 통해 뇌의 노폐물을 제거하는데(Science 2013 June 28; 340(6140):1529-1530), 수면장애가 생기면 산화 스트레스와 그에 따른 대사 산물이 증가하고 glymphatic clearance는 감소해 amyloid β (Aβ) 축적이 증가하고, Aβ 축적의 증가는 또 수면에 악영향을 미치는 악순환이 반복된다. 반대로 잠을 잘 자면 산화 스트레스와 그에 따른 부산물은 감소하면서 잠을 잘 자게 하는 선순환이 생성된다(Mander BA et al. 2016).

수면과 알츠하이머 치매의 상호적 관계
잠에서 깨어있도록 하는 orexin은 노화, 다른 동반질환, 환경적인 영향과 더불어 수면장애를 유발해 신경활동을 증가시키면서 glymphatic flow를 감소시켜 Aβ와 tau를 증가시킨다. 이는 시냅스 손상과 신경퇴화로 이어지게 하며, circadian rhythm 또한 파괴해 활성산소에 의한 스트레스와 염증을 유발해 시냅스 손상, 신경퇴화를 일으킨다. 이는 다시 수면장애와 circadian dysfunction을 조장하는 상호적 관계를 나타낸다(Musiek ES et al. Science 2016)<그림 1>.

 

   
 


Q&A

신원철: 최근 치매와 수면의 상관관계에 대해 다양한 연구가 있는 것 같습니다.

박기형: 제가 오늘 소개한 연구들은 치매에는 여러 가지 원인이 있는데 이 중 수면도 중요하며, 특히 수면이 알츠하이머 치매의 병태생리적 마커에 대해 근거를 가진다는 것으로 이해하면 될 것 같습니다. 아직은 초창기의 연구들이나, 최근의 연구들로, 아주 promising한 결과들을 보여주고 있습니다.

청중: 일반적으로 치매 환자가 집에 있다가 요양원 등으로 가게 되는 주요한 이유는 무엇인지요?

박기형: 야간의 정신행동증상(behavioral and psychological symptoms in dementia, BPSD)가 주요 원인입니다. 젊은 사람의 불면증이나 수면장애와는 다른 개념으로 보는 것이 맞습니다.



알츠하이머 치매 환자에서 서방형 멜라토닌 투여의 부가적 이점

   
Prof. Nava Zisapel
Tel Aviv University
Neuroscience·Sleep
Medicine

수면의 질 저하와 알츠하이머 치매
수면의 질 저하는 알츠하이머 치매의 주요 위험요소이며, 수면장애는 인지기능을 보다 빠르게 퇴화시킨다는 점을 고려해(Osorio J Am Geriatr Soc. 2011), 수면을 개선함으로써 나이가 들었을 때 알츠하이머 치매의 발병을 늦출 수 있다는 가설을 세울 수 있다.


수면 교육, 낮 시간의 산책, 빛 노출 증가 등의 행동요법은 식이요법과 마찬가지로 지속하기 힘들며, benzodiazepine 계열의 항우울제나 진정제는 낮 시간의 기능을 유의하게 개선시키지 못하면서 습관화, 약효 소실, 약물유발 불면증을 유발할 수 있다(McCurry et al. J Am Geriat Soc, 2005; Deschenes & McCurry Curr Psychiatry Rep. 2009). 특히 현재 사용되고 있는 기존 수면제는 렘수면과 깊은 수면을 감소시켜, 기술의 습득과 인지 기능을 퇴화시키는 또 다른 문제를 야기한다.

서카딘®의 약물기전
멜라토닌은 뇌에 보내는 '어두움'의 신호로 졸림, 수면, 체온 저하 등이 나타나도록 한다. 서카딘®은 멜라토닌 호르몬이 일정 시간 동안 서서히 방출되는 서방형 정제로, 내인성 멜라토닌 분비와 유사한 혈중 농도 분포를 보이도록 했다(Arendt B. J. Clin. Endocrin. Metab,(1985); Zisapel The Open Neuroendocrinology Journal, 2010).

불면증을 동반하거나 동반하지 않은 80명의 경도~중등도 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 기존 치료에 서카딘®을 추가(add-on)한 무작위배정 대조군 연구에서 서카딘®은 불면증 유무에 관계없이 수면 효율을 개선하는 효과를 나타냈으며 심각한 이상반응은 나타나지 않았다. 서카딘®은 수면뿐 아니라, AD Assessment Scale (ADAS-cog) 및 Mini Mental State Examination (MMSE)로 평가한 인지 검사에서 모두 위약군 대비 개선 효과를 나타냈다<그림 2>.

 

   
 

또한, Instrumental Activities of Daily Living (IADL)로 평가한 매일의 임무 수행에 있어, 위약군 대비 전체 분석대상 환자 및 불면증 환자군 모두에서 퇴행을 보이지 않았다(Wade et al. Clinical Interventions in Aging, 2014).

따라서, 수면을 개선할수록 Aβ의 축적을 감소시켜 알츠하이머 치매의 발병 및 진행을 늦출 수 있다는 앞서 세운 가설이 입증된 것이며, 표준 치매 치료요법에 서카딘®의 추가요법은 불면증이 있는 알츠하이머 치매 환자에게 효과적이고 안전하며 이익이 되는 치료법이다.


Q&A

좌장: 서카딘®의 부작용은 없습니까?

Zisapel: 강연에서 소개한 모든 연구의 대상자는 55세~90세 사이의 고령 환자로 당뇨병, 고혈압, 심혈관질환 등 동반질환이 많습니다. 이런 환자들에서 서카딘®은 기존 치료에 추가해 투여했을 때도 안전한 것으로 나타났습니다.

좌장: 서카딘® 투여가 자연적인 멜라토닌 생성을 방해해 약물의존성을 나타낼 가능성에 대한 우려는 없는지요?

Zisapel: 이전에 장기 연구를 진행하면서 받은 질문이기도 합니다. 대규모 장기 연구에서, 6개월간 서카딘®을 투여하고 2주간 중단한 뒤에 내인성 멜라토닌 생성을 측정한 결과 전혀 감소가 나타나지 않았습니다. 서카딘®은 투여 중 어느 때 중단하더라도 아무런 문제가 없습니다. 갑자기 농도가 뚝 떨어지지 않고 2~3주는 유지되기 때문입니다.

좌장: 서카딘® 개발 시, 가장 어려웠던 단계나 도전과제는 무엇입니까?

Zisapel: 개발에 17년 이상 걸렸는데, 수면의 질을 개선하는 유일한 치료제로 ‘수면의 질’이라는 주관적 평가에 대한 객관적 입증을 하는 것이 가장 어려웠고 개념을 입증하는 학술적 연구에 아주 오랜 시간이 걸렸습니다.

청중2: 멜라토닌의 작용기전은 생체리듬(chronobiotic)과 수면유도(hypnotic)인 2가지인데, 어느 쪽이 더 우세합니까? 또, 가이드라인에서는 잠들기 2시간 전 복용을 권고하고 있는데, 그에 대한 근거가 무엇인지요?

Zisapel: 생체리듬에 대한 효과는 투여 후 1일 정도 지나 나타나고, 수면유도 효과는 즉각적으로 나타납니다. 단, 수면의 질 개선을 위해서는 2~3주의 시간이 필요합니다. 

멜라토닌이 분비되면, 뇌에서 sleep gate를 활성화해 수면을 준비하는데, 일반적으로 수면유도는 멜라토닌의 작용 시작 2시간 이후에 최대로 나타나기 때문에 잠들기 2시간 전 복용을 권고하고 있습니다. 하지만, 30분 이내에 효과가 나타나는 환자도 있기 때문에 복용시간은 조절 가능합니다.


서방형 멜라토닌 Case Review
 

   
신원철
경희의대 교수
강동경희대병원 신경과

멜라토닌의 효능
멜라토닌은 우리 몸의 어디에서나 분비되는 호르몬으로 주로 뇌의 솔방울샘에서 분비되며, 수면을 촉진하고 수면-기상 리듬을 조절하는 효과를 나타낸다. 


서방형 멜라토닌인 서카딘®은 고령의 불면증, 일주기리듬 수면장애 및 렘수면행동장애(REM sleep Behavior Disorder, RBD) 모두에서 효과가 있다는 것을 실제 환자 증례를 통해 확인할 수 있었다. 단순 불면증 환자의 경우 인지행동치료(cognitive behavioral therapy, CBT)와 수면교육을 통한 자극 제한을 서카딘®과 병행 시 뛰어난 효과가 관찰됐다.

서카딘®의 장점
55세 이상의 불면증에 서카딘®을 사용하는 이유는 생리적으로 고령에서 멜라토닌 생성이 부족하기 때문인데, 서카딘®은 내인성 멜라토닌과 유사한 수면유도 작용을 나타냈고 아침에 깰 때도 hangover 증상이 없도록 조절됐다(Arendt B. J. Clin. Endocrin. Metab, 1985; EPAR. Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695,200)<그림 3>. 

 

   
 

또한, 서카딘®은 자연적인 수면 구조를 보존해 깊은 수면에 변화를 주지 않는 반면 zolpidem, zopiclone과 같은 수면제는 깊은 수면을 감소시켜 잠에 들게는 하지만 수면의 질을 떨어뜨린다(Luthringer R et al. Int Clin Pscychopharmacol 2009; Trachsel L et al. Neuropharmacol 1990; Brunner D et al. Psychopharmacol 1991).

시판후조사(post-marketing surveillance, PMS)에 따르면, benzodiazepine이나 zolpidem 계열 수면제 치료 경험이 없는 경우 서카딘® 투여로 불면증이 거의 완치를 보였으며, benzodiazepine이나 zolpidem 계열 수면제 치료 경험이 있는 경우에도 서카딘® 투여로 30% 이상이 복용하던 benzodiazepine이나 zolpidem 계열 수면제 투약을 중단해도 불면증을 경험하지 않는 것으로 보고됐다. 서카딘®은 기존 수면제 복용 경험이 없는 환자에게 더 효과적이었다(Hajak et al.2014; Kunz et al. 2012).

렘수면행동장애(RBD)는 신경퇴행성 질환과 연관된 것으로 알려져 있는데, RBD가 치매 또는 파킨슨병이 나타나기 수 년~수십 년 전에 선행되어 발생하며(Comella et al., 1998; Gagnon et al., 2002; Boeve et al., 2004; Plazzi et al., 1997; Tachibana et al., 1997), RBD 진단 이후 해가 지날수록 신경퇴행성질환이 급증하는 것으로 보고된 바 있다(Lancet Neurol 2013;12:443-53;PLOS 2014;9;e89741).

RBD의 치료에 clonazepam과 같은 benzodiazepine 계열의 약제는 내성으로 인한 용량증가와 근이완 작용으로 인한 낙상위험이 있고, 수면무호흡증이나 코골이 환자에 처방이 금기되어 있어 서방형 멜라토닌인 서카딘®이 그 대안으로 사용되고 있다.


Q&A

좌장: 나이가 들면 멜라토닌 수용체도 줄어드는 것으로 알려져 있습니다. 수용체가 줄어든 경우에도 멜라토닌 보충이 의미 있을지요? 멜라토닌 투여로 수용체가 증가하는지요?

Zisapel: 멜라토닌 수용체가 줄어든 노령의 쥐에 멜라토닌 보충 시 1달 뒤에 다시 높은 결합력이 관찰됐습니다. 고령 환자에서도 멜라토닌 투여 후, 3주 후부터 13주까지 반응이 점점 더 build-up 되는 것이 관찰됐습니다. 이를 통해, 멜라토닌 작용이 build-up 되는 것을 설명할 수 있을 것 같습니다.

좌장: 오늘 심포지엄을 통해 수면과 치매 간에 서로 영향을 미치는 상관관계가 있다는 것을 알았습니다. 치매 환자들이 호소하는 수면장애에 대해 임상의로서 좀 더 많은 관심과 주의를 기울일 필요가 있겠습니다. 깊은 수면이 amyloid β 축적을 저지하는 치료제라는 생각이 듭니다. 깊은 수면을 보존하는 서카딘®을 통해 수면장애를 동반한 치매 환자들에 좀 더 나은 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 생각합니다.

정리·메디칼라이터부
 사진·김민수기자

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