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Promising Treatment Option of Type 2 DiabetesSolution for Optimal Glycemic Control in Early and Advanced Stages of T2DM
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[1호] 승인 2017.06.16  10:42:09
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좌장 차봉연
가톨릭의대 교수
서울성모병원
내분비내과

최근 쉐라톤 그랜드워커힐 호텔에서 개최된 내분비학회 춘계학회에서 ‘Promising Treatment Option of Type 2 Diabetes’라는 발표가 진행됐다. 좌장은 차봉연 교수(가톨릭의대), 연자는 임수 교수(서울의대)가 맡았다. 본지에서는 이날의 강연을 고찰해보고자 한다. 








당뇨병 초기단계와 진행단계에서 더 나은 혈당조절을 위한 최적의 해결책

   
임수
서울의대 교수
분당서울대병원
내분비내과

"한국인 당뇨병 환자 치료 시 최적의 약제 Gemigliptin,
STABLE, INICOM, TROICA, GUARD 연구 등 통해 

임상근거 확보"

제2형 당뇨병의 특성 
제2형 당뇨병은 공복혈당 및 식후혈당 농도가 점진적으로 증가하는 질환이다. 제2형 당뇨병에서 고혈당증의 악화는 베타세포 기능 저하, 인슐린 저항성, 부적절하게 높은 수치의 글루카곤과 관련된 간 포도당 생산 증가 및 GLP-1 생산 감소 등 많은 상호 관련된 병인에서 기인될 수 있다.

이러한 복잡한 병리기전은 질병이 진행됨에 따라 최적의 혈당 조절을 유지하고, 생체내 여러 기능적 결함을 보완하기 위한 다양한 약물 치료의 필요성을 시사한다. 

최근 당뇨병 치료에 많이 이용되고 있는 DPP-4 억제제는 식사 후 위장에서 분비되는 인크레틴 호르몬을 분해하는 DPP-4 효소를 억제한다. 따라서 인슐린 분비는 증가시키고 글루카곤 분비는 감소시켜 혈당을 조절한다. DPP-4 억제제는 저혈당의 위험이 낮고 치료에 따른 체중 증가가 적다는 장점을 가지고 있다.  

더욱이, DPP-4 억제제의 혈당강하 효과는 서양인에 비해 동양인에서 우수한 것으로 알려져 있는데, 이는 서양인에 비해 동양인의 경우 급성 인슐린반응이 낮기 때문으로 인슐린 분비 촉진에 대한 반응이 더 우수하기 때문이다<그림 1>.

 

   
 

국내에서 이뤄진 코호트 연구에 따르면, 베타세포의 기능 저하 및 인슐린감수성의 점진적 감소에 대해 베타세포의 인슐린 분비능이 적절하게 대응하지 못하는 점 등이 한국 환자에서 내당능 저하의 중요한 요인으로 여겨진다.

제2형 당뇨병에 사용되는 DPP-4 억제제 
PPAR-γ 작용제, GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제와 같은 베타세포 기능 또는 베타세포의 질량을 유지 할 수 있는 많은 약물이 있다. 현재 한국에서 존재하는 9가지 DPP-4 억제제로는 sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saxagliptin, vildagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, gemigliptin 등이 있다. 이 중 gemigliptin은 효능, 안전성, 환자 순응도 등에서 최적화된 DPP-4 억제제이다(Diabetes Metab J. 2016;40(5):339-353). 또한 gemigliptin은 다른 DPP-4 억제제에 비해 DPP-4를 억제하는 효과가 강력하고 선택적인 것으로 나타났다. 

이에 당뇨병의 초기 단계와 진행 단계에서 더 나은 혈당조절을 위한 최적의 해결책을 위해 gemigliptin을 사용한 4개의 임상연구에 대해 알아보고자 한다.

당뇨병 초기 단계에서 실시한 INICOM STUDY
INICOM 연구는 gemigliptin + metfor min의 초기 병용요법의 효능 및 안전성을 평가한 임상연구이다(Diabetes Obes Metab. 2017;19(1):87-97). 제2형 당뇨병 환자 433명(평균나이 53-54세)을 모집해 gemigliptin + metformin 병용요법, gemi gliptin 단독요법, metformin 단독요법 3개의 군 중 하나의 군에 무작위로 배정해 24주 동안 연구를 진행했다. 환자들의 당뇨병 유병기간은 4년 이상이었고, 평균 HbA1c 수치는 8.7%였다. 

24주째 결과를 살펴보면 gemigliptin + metformin 초기 병용요법군은 단독요법군들보다 HbA1c 수치를 감소시켰음을 알 수 있다<그림 2>.  

 

   
 

즉, 초기 병용요법군에서 목표로 하는 HbA1c 7% 미만에 도달한 환자 비율이 82.4%로 단독요법군들 대비 유의하게 높았다. HbA1c 6.5% 이하에 도달한 환자 비율도 52.2%로 단독요법군들 대비 유의하게 높았다.

또한 이 연구에서 HOMA-β 세포기능과 HOMA IR을 대리 마커로 측정했을 때, 췌장 베타세포 변화에 대한 결과에서 초기 병용요법군이 다른 단독요법군들 대비 HOMA-β 세포 지수를 증가시켰다. 이 외, 초기 병용요법군은 gemigliptin 단독요법군 대비 HOMA-IR 지수를 감소시키는 것으로 나타났다. 다만, metformin 단독요법군의 경우 초기 병용요법군과 HOMA-IR 지수 수치가 비슷하였다. 이상반응의 경우, 세 군 간에 유의한 차이가 없었다.

즉, 초기 병용요법군의 경우 HOMA-β를 증가시키고, HOMA-IR은 감소시켜 β세포의 기능과 인슐린 저항성을 개선시키는 효과가 우수하다고 볼 수 있다.

당뇨병 초기 단계에서 실시한 STABLE STUDY 
STABLE 연구는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 DPP-4 억제제인 gemigliptin의 혈당 변동성 개선효과를 동일한 계열의 약제인 sitagliptine 및 SU 제제인 glimepiride와 비교한 임상연구이다(Diabetes Obes Metab. 2017 Jan 6. doi: 10.1111/dom.12869. [Epub ahead of print]).

평균 나이 50세이며 당뇨병 유병기간 2년 미만인 69명의 제2형 당뇨병 환자를 모집해, gemigliptin 50 mg qd, sitagliptine 100 mg qd 및 glimepiride 2 mg qd 3 가지 약제 중 하나를 무작위로 배정한 후 연구 12주째 시점과 연구 종료 시점에서 지속적인 포도당 모니터링 시스템을 적용했다. 환자들의 HbA1c 수치는 9% 이상이었고, 혈당 조절을 위한 지표로 fructosamine을 측정하였다.

연구 결과, 세 가지 약물 모두 4주 만에 fructosamine을 감소시켰으며 세 군에 걸쳐 fructosamine 감소에는 차이가 없었다. 연구 마지막 시점 12주째 HbA1c 수치와 공복혈당 수치는 세 군 모두에서 유의하게 감소하였다. 혈당 변동성은 gemigliptin과 sitagliptin과 같은 DPP-4 억제제가 glimepiride 대비 유의하게 감소하는 것으로 나타났다<그림 3>.
 

   
 

혈당 소실의 평균 진폭과 혈당 농도의 표준편차를 살펴보면, gemigliptin과 sitagliptin은 혈당 소실의 평균 진폭을 glimepiride보다 감소시켰으며, gemigliptin의 경우 다른 두 군과 비교해 혈당 표준편차를 감소시켰다. 이상반응의 경우, 세 군 모두에서 유의한 차이가 없었다.

당뇨병의 진행단계에서 실시한 TROICA STUDY 
TROICA 연구는 glimepiride와 metformin 병용치료에도 혈당이 조절되지 않은 제2형 당뇨병 환자들에게 gemigliptin을 추가해 효능 및 안전성을 평가한 제 3상 임상연구이다(Diabetes Obes Metab. 2016 Dec 27. doi: 10.1111/dom.12866. [Epub ahead of print]).

평균 당뇨병 유병기간이 13년 이상인 219명의 제2형 당뇨병 환자(평균 나이, 60세)를 모집해 metformin + glimepiride 투여군에게 gemigliptin 또는 위약을 무작위로 배정해 24주 동안 연구해 HbA1c 수치의 변화를 관찰하였다<그림 4>. 

   
 

연구 결과, 6주 이내에 양 군간 변화가 급격하게 나타났으며, 위약군과 gemigliptin 투여군 간 24주 후 HbA1c의 차이는 0.87%로 나타났다(p<0.0001). 이상반응의 경우, 두 군 모두에서 유의한 차이가 없었다.

Gemigliptin의 신보호 효과
Gemigliptin의 당뇨병성 신장병증에서의 신보호 효과는 여러 동물연구를 통해 평가된 바 있다. Gemigliptin 치료가 db/db쥐에서 알부민뇨를 감소시키고 사구체 경화증을 보호한다는 결과가 보고됐다(European Journal of Pharmacology. 2015;761:116-124). 

Gemigliptin 치료는 사구체 손상의 마커인 요도 네프린 수치를 감소시킨 반면, 단백뇨 발현에 관계되는 synaptopodin과 WT-1 수치는 증가시켰다(European Journal of Pharmacology. 2015;761:116-124). 이는 gemigliptin이 알부민뇨를 감소시키며 신장 산화 스트레스 또는 염증을 높이고, 신장 섬유증을 예방해 신보호 효과를 나타낼 수 있다는 근거다.

당뇨병 진행단계에서 실시한 GUARD STUDY 
GUARD 연구는 신장장애를 가진 제2형 당뇨병 환자에서 효능 및 안전성을 평가하기 위해 gemigliptin과 linagliptin을 직접 비교한 임상연구이다(Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):590-598). 

이 연구에서는 평균 나이 62세, 평균 당뇨병 유병기간이 15년 이상인 중등도 및 중증 신장애 동반한 제2형 당뇨병 환자 132명을 대상으로 gemigliptin 투여군 또는 linagliptin 투여군(12주까지 위약 투여 후 linagliptin으로 교체해 1년간 연장연구)으로 무작위로 배정하여 연구를 진행하였다. 평균 HbA1c수치는 8.4%이며, 평균 eGFR수치는 30 이상(CKD 3단계)이었다. 

이 연구에서 기저군 대비 52주 째 HbA1c 변화를 관찰한 결과, linagliptin과 gemigliptin은 전체 연구 기간 동안 HbA1c 수치를 감소시켰다. 이들 약제는 하위군 분석에서 중등도의 및 중증 신장장애 환자군 모두에서 HbA1c 수치 감소를 보여주었다. 주목할만한 점은 gemigliptin 감소율이 linagliptin 감소율보다 우월했는데, 중등도 신장장애 환자군에서 격차가 조금 더 컸다는 점이다<그림 5>. 이상반응에서는 양 군 모두에서 유의한 차이가 없었다.

 

   
 

결론적으로, STABLE, INICOM, TROICA 그리고 GUARD 연구 결과들은 gemigliptin이 당뇨병 환자, 특히 한국 당뇨병 환자에서 사용하기에 적합한 최적의 약제임을 입증하는 증거라고 볼 수 있다.

정리·메디칼라이터부

 

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