심혈관 안전성 따져본 연구결과 열어봤더니 대부분 '합격점'

심혈관 안전성을 두고 펼친 인슐린 데글루덱과 인슐린 글라진의 맞대결에서는 무승부로 끝났다.

DEVOTE 연구로 명명된 임상3상 결과에 따르면, 심혈관질환 고위험군인 제2형 당뇨병 환자에서 데글루덱은 심혈관 안전성 관련 글라진 대비 비열등성을 입증했다. 단 저혈당 등의 안전성 측면에서는 데글루덱이 승기를 잡았다. 

주요 심혈관사건(MACE) 발생률은 데글루덱 치료군과 글라진 치료군이 각각 8.5%(325명)와 9.3%(356명)로, MACE 발생 위험은 사전에 정의한 비열등성 기준을 충족했다. 치료 후 사망한 환자는 데글루덱 치료군이 5.3%(202명), 글라진 치료군이 5.8%(221명)였고, 사망 위험은 양 군 간 통계적인 차이가 없었다. 

이어 진행한 저혈당 등의 위험 평가에서는 데글루덱이 글라진보다 안전한 것으로 나타났다.

2년간 중증 저혈당이 발생한 경우는 데글루덱 치료군이 187명으로 글라진 치료군 252명보다 65명 적었고, 중증 저혈당 발생 위험은 27% 낮았다. 이와 함께 야간 중증 저혈당 발생률은 데글루덱 치료군과 글라진 치료군이 각각 100인년 당 0.65명과 1.40명으로, 데글루덱 치료군에서 의미 있게 낮았다. 치료에 따른 이상반응 발생률은 두 군 간 차이가 없었다.

카나글리플로진의 CANVAS 연구와 CANVAS-R 연구도 전반적인 긍정적인 결과가 나왔다. 

결론부터 말하면 카나글리플로진이 심혈관 질환으로 인한 입원율 등은 감소시켰지만, 족부 절단 위험도 확연히 드러났다.

최종 분석결과 카나글리플로진이 심혈관계 사건 발생률을 유의미하게 감소시켰다. 카나글리플로진을 복용 군에서 심혈관계 사건이 발생한 환자 수가 1000명당 26.9명으로 31.5명인 위약 군보다 낮았다.

단 과거 엠파글리플로진의 EMPA-REG 연구결과에서도 보았듯이, 카나글리플로진 역시 심혈관질환으로 인한 사망위험은 감소시키지 못했다. 

반대로 카나글리플로진의 다리 및 족부 절단 위험도 2배 가까이 동반돼 약물의 한계점을 드러냈다. 치료과정에서 환자 1000명 중 6.3명이 약물 복용 후 실제 족부 절단까지 이어진 것이다. 

이상지질혈증 동반된 제2형 당뇨병 환자 LDL-C·비HDL-C 감소

국내에서 처음으로 허가받은 PCSK9 억제제인 '알리로쿠맙'이 이상지질혈증이 동반된 당뇨병 환자의 지질 조절에 톡톡한 효과를 냈다.

알리로쿠맙을 스타틴 최대 용량에도 콜레스테롤이 조절되지 않는 당뇨병 환자에게 투약 시 LDL-콜레스테롤(LDL-C)과 비HDL-콜레스테롤(비HDL-C) 수치가 의미 있게 감소한 것이다.

11일 ADA 2017에서는 이같은 결과를 담은 두 가지 대규모 임상시험인 ODYSSEY DM-Insulin 연구와 ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA 연구가 연이어 공개됐다.

먼저 ODYSSEY DM-Insulin 연구결과, 24주째 LDL-C는 알리로쿠맙군이 위약군 대비 49% 감소했다. 게다가 알리로쿠맙 초기 용량인 75mg만으로 목표 LDL-C를 달성한 환자는 80% 이상을 차지했다. 지질지표(lipid parameters) 역시 알리로쿠맙군에서 의미있게 개선됐다.
이상반응은 알리로쿠맙군과 위약군이 유사하게 나타나, 인슐린과 알리로쿠맙을 병용해도 안전하다는 점을 입증했다.

이어 ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA 연구결과에서도 알리로쿠맙군은 일반적인 치료군과 비교해 비HDL-C 수치가 32.5% 줄었고, 대부분 알리로쿠맙군이 75mg 치료만으로도 목표 지질수치를 달성했다. 지질지표는 알리로쿠맙군에서 유의미하게 개선됐다. 이상반응은 두 군 간 차이가 없었다.

당뇨병 치료제 후보물질 대거 공개 

현재 개발 중인 당뇨병 치료제 후보물질들도 눈여겨볼 만하다. 특히 현대약품이 개발 중인 당뇨병 치료제 신약 HD-6277에 대한 비임상 결과에 학술대회 참석자들의 관심이 쏟아졌다는 후문이다.

ADA서 최근 유럽 임상1상 IND 승인을 받은 경구용 제2형 당뇨병 치료제 후보물질 HD-6277에 대한 효능과 약동력학 등 비임상 결과를 발표했다. 

현대약품이 개발 중인 HD-6277은 체내 인슐린 분비를 조절하는 GPR40 agonist 기전으로, 하루 1회 복용만으로 혈당조절 능력에 뛰어난 효과를 보이며, 저혈당 등 부작용은 낮은 것으로 알려져 있다.

한미약품의 신규 바이오신약 후보물질인 LAPSTriple Agonist(HM15211)의 연구결과 2건과 LAPSGlucagon Analog(HM15136) 연구결과 1건도 발표됐다. 

먼저 LAPSTriple Agonist는 체내에서 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤과 인슐린 분비 및 식욕 억제를 돕는 GLP-1, 인슐린 분비 및 항염증 작용을 하는 GIP를 동시에 활성화하는 바이오신약 후보물질이다. 

LAPSTriple Agonist를 비만 동물 모델에 투여한 결과, 기존 GLP-1 단일제 대비 우수한 체중 감량 효과와 최대 월 1회 제형으로의 개발 가능성을 시사했다. 또 비만 이외에 비알콜성지방간염 치료에도 효과가 있는 것으로 밝혀져, 현재까지 치료 약물이 없는 비알콜성지방간염의 치료제로서의 개발 가능성도 확인했다. 

이와 함께 LAPSGlucagon Analog의 연구결과도 발표됐다. LAPSGlucagon Analog는 체내 포도당 합성을 촉진하는 주1회 투여 글루카곤 제제로, 회사 측은 이를 희귀질환인 선천성 고인슐린증 치료제로 개발할 계획이다. 

이번 연구에서 LAPSGlucagon Analog가 생체 유사 환경에서 기존 글루카곤 대비 우수한 용해도와 안전성을 보이는 것으로 확인됐고, 고인슐린증 동물 모델 투여 시 지속적인 혈당 증가 효과가 나타났다. 

제1형 당뇨병 환자를 위한 최초 먹는 약으로 주목받은 '소타글리플로진(sotagliflozin)'이 임상3상에서 승전보를 올리면서 당뇨병 신약 개발에 학계의 기대감이 높아지고 있다.

소타글리플로진은 SGLT-1과 SGLT-2를 모두 억제하는 경구용 치료제로, Tandem1으로 명명된 임상3상에서 인슐린과 병용 시 위약 대비 당화혈색소(A1C) 수치가 의미 있게 감소하는 효과를 거뒀다. 

24주간 치료 결과, 소타글리플로진 200mg 치료군의 A1C는 등록 당시보다 0.43% 감소해, 0.08% 감소한 위약군보다 유의미한 혈당조절 효과가 나타났다. 뿐만 아니라 소타글리플로진 400mg 치료군의 A1C는 0.49% 줄어, 위약군 대비 혈당조절이 우수했다. 

하지만 소타글리플로진 복용 시 나타난 안전성 문제는 아쉬움을 남겼다. 심각한 이상반응은 소타글리플로진 400mg 치료군이 200mg 치료군 및 위약군보다 조금 더 발생했는데, 각각 6.9%, 3.8%, 3.4%를 차지했다.

토종 당뇨병 치료제 로베글리타존 선전 

로베글리타존(종근당)의 3제 병용요법에 대한 유효성과 안전성을 입증한 연구결과도 공개됐다. 

서울의대 임수 교수가 ADA 2017에 참석해 로베글리타존의 3제 병용요법이 고위험군의 제2형 당뇨병 환자의 초기 치료에 우수한 효과와 안전성을 보인다는 임상 결과를 발표했다. 

이번 임상은 당뇨병 치료제 3제 병용요법과 2제 병용요법의 안전성과 혈당개선 효과를 비교하기 위해 당화혈색소(A1C)가 9% 이상으로 매우 높고, 혈당강하제 치료경험이 없는 제2형 당뇨병 환자 186명을 대상으로 했다. 

그 결과, 로베글리타존 3제 병용요법 투여군은 2제 병용요법 투여군 대비 당화혈색소 감소 효과가 우수했으며, 저혈당증의 부작용 발현은 낮았다. 또 2제 병용요법 투여군과 달리 인슐린 저항성과 췌장 베타세포의 분비기능을 평가하는 HOMA-IR과 HOMA-β의 지수가 유의하게 개선됐다. 

임 교수는 "이번 임상 결과로 3제 병용요법이 중증 제2형 당뇨병 환자의 초기 치료에 새로운 옵션이 될 수 있는 것으로 확인됐다"며 "국내 개발 인슐린 저항성 개선제 듀비에로 우수한 효과와 안전성이 입증됐다는 점에서 더 의미가 크다"고 말했다.