DPP-4 억제제의 혈당강하·신장보호 효과
DPP-4 억제제의 혈당강하·신장보호 효과
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2017.05.26 11:12
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당뇨병 치료의 최신 지견
 

당뇨병의 개요 

당뇨병은 최소 11가지 이상의 다양한 경로를 통해 발생하는 복잡한 질환이며(Diabetes Care. 2016;39(2):179-86), DPP-4 억제제를 비롯해 GLP-1 유사체를 사용한 incretin 치료 요법이 베타세포의 기능이나 질량 그리고 인슐린 분비에 작용할 수 있기 때문에 각광받고 있다. 


미국임상내분비학회에서는 개별화된 환자의 맞춤 치료 전략을 제시하고 있는데, 예를 들어 유병기간이 짧고 다른 위험인자가 없는 젊은 환자에서는 6.0~6.5%의 정상인에 까가운 당화혈색소 목표치를 권고하는 반면, 만성 질환이 동반된 고령 환자에서는 7.5~8.0% 또는 8.5%까지 조절할 것을 권고한다(Endocr Pract. 2016;22:88-113). 

저혈당 위험이 높은 고령 환자의 경우 metformin이 1차 약제로 권고되지만 신기능이 저하된 환자에 대해서는 DPP-4 억제제가 권고되고 있다. 고령 환자에서는 특히 무증상 저혈당이 많은 것으로 보고돼 숨어 있는 저혈당을 찾기 위한 노력이 필요하다. DPP-4 억제제와 GLP-1 유사체에 비해 sulfonyl urea (SU)는 약 9배, 기저 인슐린은 4.7배, 사전혼합(premixed) 인슐린은 17배 정도 저혈당을 증가시킨다(Circulation. 2015;132:2345-50). 


Gemigliptin의 유효성 및 안전성 연구들

Gemigliptin은 신기능이 저하된 중등도 및 중증 신장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 기저 당화혈색소 수치가 약 8%인 환자를 대상으로 했을 때 12주 후 위약군 대비 당화혈색소를 약 1.2% 더 감소시켰다. 중등도와 중증 신장애 환자로 나누어 분석한 경우에도 양 군 모두에서 혈당을 유의하게 감소시켰다(Renal Impairment 2015 EASD Poster No. 804).

Gemigliptin군에서 중대한 이상반응은 거의 발생하지 않았고, 발생한 경우는 metformin과 병용했을 때였다. 증상성 저혈당, 무증상 저혈당, 중증 저혈당 발생도 거의 없어 저혈당의 위험을 증가시키지 않았다(Diabetes Metab J 2016;40:339-53).  


"GUARD 연구 통해 Gemigliptin의 유의한 알부민뇨 개선 효과 확인"


GUARD 연구 배경 

제2형 당뇨병 환자의 10~20% 정도는 진단 당시 신질환을 동반하고 있으며, 신질환이 악화될수록 사망률이 높아지기 때문에 신기능을 조절하고 보호하는 것이 중요하다(Kidney International. 2003;63:225-32). 요알부민 크레아티닌비(urine albumin/creatinine ratio)가 30~300 mg/g인 환자의 경우 증상이 없어도 심혈관 사망률이 2~3배 증가하기 때문에 치료가 필요하다(Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:581-90). 

신부전에서 투석 단계까지 사용할 수 있는 당뇨병 치료제는 pioglitazone, DPP-4 억제제, 인슐린이 있는데, pioglitazone의 경우 중증 이상의 환자에서 부종 등의 이상반응을 나타내 주의가 필요하다. DPP-4 억제제는 동물실험에서 항알부민뇨, 신보호 효과를 보였다.

또한 RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system) 활성화 및 교감신경 활성을 감소시킨 바 있다(Nat Rev Nephrol. 2014;10:88-103). Gemigliptin의 경우 신보호 효과에 대한 연구에서 알부민뇨를 감소시켰고, 신장의 산화 스트레스를 낮추었다. 또한 족세포(podocyte) 손상 및 신섬유화를 감소시켜 신보호 효과의 가능성을 제시했다(J Am Soc Nephrol 2005;16:27-45, Eur J Pharmacol. 2015;761:116-24). 


현재까지 신장애 환자를 대상으로 한 연구는 vildagliptin과 sitagliptin 비교연구와 gemigliptin과 linagliptin 비교연구 뿐이다. 


GUARD 연구 결과

GUARD 연구는 중등도에서 중증 신장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 유효성과 안전성을 알아보기 위해 gemigliptin과 linagliptin을 직접 비교한 임상연구이다. 제2형 당뇨병 환자 132명을 대상으로 gemigliptin 50 mg 투여군 또는 linagliptin 5 mg 투여군(12주까지 위약 투여 후 linagliptin로 교체해 1년간 연장연구)으로 무작위 배정해 연구를 진행했다. 

당뇨병 유병기간은 16년으로 길었고, 기저 당화혈색소 수치는 8.3% 정도였다. 기저 대비 52주 째 당화혈색소 수치는 linagliptin군에서 0.65%, gemigliptin군에서 1.00% 감소해 중등도 및 중증 신장애 환자에서 gemigliptin의 혈당강하 효과가 더 우수한 것으로 나타났으며, 거대알부민뇨 개선 효과와 미세알부민뇨의 감소 효과도 관찰됐다. 또한, gemigliptin군에서 RAAS 억제제 복용 유무와 관계 없이 알부민뇨의 유의한 개선 효과가 관찰됐다. Linagliptin과 비교했을 때도 gemigliptin이 현저한 알부민뇨 개선 효과를 보였다. 이러한 gemigliptin의 알부민뇨 감소 효과는 혈압과 무관하게 독립적으로 나타났다.
 

 


또한 이 연구에서는 신기능의 반영지표인 nephrin을 분석하여 사구체기저막과 같은 조직에 대한 gemigliptin의 개선 효과를 간접적으로 증명했다. Gemigliptin의 nephrin 감소 효과는 위약보다 유의했고<그림>, 사구체 손상 지표인 type IV collagen도 linagliptin 대비 gemigliptin이 유의하게 감소시켜 신보호 효과를 입증했다.

 정리·메디칼라이터부



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