최근 2017 대한비뇨기종양학회 다학제 컨퍼런스에서 '전립선암 치료에서 안드로겐 차단요법에 대한 최신지견'을 주제로 런천 심포지엄이 개최됐다. 서울아산병원 비뇨기과 안한종 교수가 좌장을 맡은 가운데 Catholique de Louvain University의 Bertrand Tombal 교수가 강연하고 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.









Androgen Deprivation Therapy: Agonists vs. Antagonists

GnRH 길항제 개발의 역사
오늘날 전립선암에 대한 호르몬 치료는 비뇨기과 의사들의 왕성한 연구활동에서 비롯됐다. Charles Huggins는 전립선암의 거세 효과에 대한 연구(Arch Surg. 1941;43(2):209-223)로 1966년 노벨상을 수상했고, Andrew Schally는 LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone) 작용제의 전립선암 억제 효과에 대한 연구(Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 79(5):1658-62)로 테스토스테론 억제를 통한 호르몬 치료를 도입해 1977년 노벨상을 수상했다.
현재는 일부 환자를 제외하고는 외과적 거세술을 잘 시행하지 않고, 주로 LHRH 작용제를 이용한 내과적 거세술을 많이 사용하는 추세이다. LHRH 작용제는 안드로겐 수용체에 결합하는 GnRH 중간 부위에 위치한 glycine을 다른 아미노산으로 대체함으로써 합성하는데, 대량생산이 가능하다.
예를 들어 leuprolide, goserelin, triptorelin, busereline은 glycine을 각각 leucine, serine, tryptophan, serine으로 대체하여 합성되었다. LHRH 작용제는 초기에는 테스토스테론을 상승(surge)시키지만, negative feedback 기전에 의해 테스토스테론 생성을 억제한다(Endo Rev 2004;25:235-275). 기저점 테스토스테론 수치가 높을수록 테스토스테론 상승 위험이 높으며, 투여 1일째부터 상승되어 28일째까지 지속적으로 영향을 주기 때문에 완전한 거세수준까지 도달하는데 약 2달 정도 소요되기도 한다(Tombal, data on file). Goserelin+비스테로이드성 항안드로겐 약물(non-steroidal antiandrogen, NSAA) bicalutamide 투여군과 goserelin+스테로이드성 항안드로겐 약물 cyproterone acetate (CPA) 투여군을 비교한 결과, GnRH 작용제 투여 시 항안드로겐 약물을 병용하여도 테스토스테론을 효과적으로 억제하지 못하는 것으로 나타났다(Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2005) 8, 91-94). 1989년 Kuhn 등이 발표한 연구결과에 따르면, 전이성 전립선암 환자에서 테스토스테론 상승 예방을 위한 항안드로겐 병용요법이 실제로 초기 임상 증상의 악화를 막지 못하는 것으로 보고됐다(N Engl J Med. 1989 321(7):413-8; N Engl J Med. 1989 321(7):419-24).
반면, Degarelix 주요 임상시험 중 하나인 CS21 연구에 의하면, degarelix 단독투여군과 leuprolide에 항안드로겐 약물을 병용한 군과 그렇지 않은 군을 비교한 결과, leuprolide 투여군은 항안드로겐 약물 병용여부에 상관없이 투여 3일째, 7일째 PSA (prostate specific antigen)가 상승하는 것으로 나타났다(Courtesy from Ferring). 이러한 이유로 중간에 위치한 하나의 아미노산 뿐만 아니라 다른 아미노산까지 대체한 GnRH 길항제가 개발됐다(Endo Rev 2004; 25: 235-275). 2008년 Klotz 연구에 따르면, degarelix는 일시적인 테스토스테론 상승 없이 테스토스테론을 억제하였는데, 임상적인 의의는 추가연구가 필요한 실정이다. PSA는 degarelix가 처음 1개월은 빠르게 감소했지만, 그 이후로는 비슷했다. 또한 degarelix는 주사부위 이상반응이 35%로 높게 나타났지만, 등통증과 요로감염은 leuprolide 대비 낮게 나타나, 초기 임상 증상의 악화 없이 신속하게 테스토스테론을 억제할 수 있다. 단, 매달 주사해야 하는 번거로움과 주사부위 통증을 감수해야 한다는 단점이 있다(BJU Int. 2008 102(11):1531-8). 이러한 불편함을 감수하면서 임상적으로 degarelix로 명확하게 이득을 볼 수 있는 환자군이 세 군이 있는데, 여러 임상연구에서 일관성 있게 입증됐다.

Degarelix 치료가 유익한 환자군
첫 번째 환자군은 PSA가 높은 환자군이다.  허가용 임상시험에서 FDA는 1년 후 테스토스테론 수치 변화만 있으면 충분했었지만, 무작위 배정, 공개, 병행으로 12개월간 진행된 주요 3상 임상시험인 CS21에서는 PSA-PFS (progression free survival)을 함께 모니터링 했다. 또한, PSA progression을 PCWG (Prostate Cancer Clinical Trial Working Group) 정의보다 훨씬 엄격하게 적용해서 PSA가 최소 5 ng/mL, 최저치의 50% 이상 2번 연속 증가한 경우로 정의했기 때문에, 발표된 자료의 PSA-PFS 결과가 더 엄격하다는 점은 주목할 만하다.
허가임상시험 결과에서 12개월 후 PSA-PFS가 유의한 차이가 있지만, 수치상 적어 보일 수 있어 degarelix로 이득을 줄 수 있는 환자군을 추가로 분석한 결과, 전이성이고 PSA가 20 ng/mL 이상인 환자에서 명확한 차이를 입증할 수 있었다(Eur Urol. 2010 57(5):836-42).
두 번째 환자군은 심혈관계 병력 환자이다. 2008~2009년에 FDA는 GnRH 작용제의 심혈관계 독성에 관심이 많아서 추가로 이에 대한 모니터링을 하도록 요청했다. 이에 따라, GnRH 작용제를 투여했던 환자들을 모두 degarelix로 교체해 연장임상시험을 진행했는데 테스토스테론 수치는 계속 거세수준 이하로 유지됐고, FSH (follicle stimulating hormone)는 degarelix로 교체투여한 후 감소하는 것이 관찰됐다. 또한, 놀랍게도 PSA-PFS의 hazard rate는 degarelix 단독투여를 지속한 군은 0.23에서 0.23으로 변화가 없었지만, leuprolie에서 degarelix로 교체 투여한 군은 0.38에서 0.19로 유의하게 감소되었다(J Urol. 2011 186(3):889-97 )<그림 1>.
PSA-PFS에 대한 효과는 여러 연구에서 확인된 바 있는데, degarelix와 GnRH 작용제를 비교한 5건의 RCT 메타분석 결과, degarelix 투여군은 PSA 20 ng/ml 이상인 환자에서 PSA-PFS이 GnRH 작용제 투여군 대비 우수한 것으로 나타났다(Eur Urol. 2014 Dec;66(6):1101-8).
또한 중국 보건당국의 요구사항에 따라 중국인을 대상으로 진행된 3상 임상시험인 PANDA 연구도 동일한 결과를 보여주고 있다. 전이성 환자만을 대상으로 한 임상시험에서 degarelix는 goserelin보다 높은 PSA-PFS를 나타냈다(EAU 2016).
Degarelix 3개월 제형에 대한 연구가 진행된 적이 있었는데 흥미로운 결과가 관찰됐다. FDA 허가용 임상시험에서 goserelin 3개월 제형과 비교 연구를 진행했는데, degarelix 3개월 제형 투여군의 주사부위 부작용 때문에 1차 평가변수인 테스토스테론 수치 비교가 어려워 연구는 실패했다. 하지만, 테스토스테론 수치는 조절되지 않아도 PSA-PFS는 여전히 유의하게 차이가 있다는 점이 입증돼 degarelix가 PSA-PFS에 유익하다는 것을 일관되게 증명하고 있다(EMUC 2012, p106).
일본에서 발표한 neoadjuvant 환자에 대한 후향적 연구결과에서도, GnRH 길항제와 저용량 estramustine phosphate (EMP)의 병용투여군은 고위험 전립선암 환자에서 1차 평가변수인 pT0 비율에는 도달하지 못했으나, 2년간 PSA-PFS가 GnRH 작용제+EMP군 대비 높게 나타났다(Int Urol Nephrol. 2017 Feb 17. [Epub ahead of print]).
진행성 전립선암에서 deralelix 단독요법과 flare 예방을 위한 항안드로겐+GnRH 작용제 병용요법을 비교한 두건의 RCT에 따르면, degarelix 단독요법군은 모든 환자 및 PSA 50 ng/ml 이상인 환자에서 모두 대조군 대비 PSA-PFS가 유의하게 우수했고, 전체 환자 생존율도 높게 나타났다(Ther Adv Urol. 2016 Apr;8(2):75-82).
GnRH 길항제의 이점을 누릴 수 있는 세 번째 환자군은 다양한 비뇨기 증상을 동반하는 환자군이다. Deragelix 단독투여와 goserelin+bicalutamide 병용투여를 비교한 국소 진행성 암 대상의 CS28 연구, 그리고 국소 암이지만 전립선의 크기가 크거나 요로증상이 심각한 환자를 대상으로 한 CS30, CS31 연구에 의하면, degarelix군은 치료부담이 큰 전립선암 환자의 전립선 크기 조절에 있어서 효과적이었고, 요로증상이 심각했던 환자의 IPSS에 근거한 하부요로증상(lower urinary tract symptoms, LUTS)에 대해서도 유의한 경감 효과를 나타냈다<그림 2>.

GnRH 길항제의 안전성 프로파일
Degarelix 투여와 관련해  GnRH 작용제 대비 높은 비율로 나타나는 이상반응은 주사 부위 반응이었으며, 반면 통증, 요로감염은 적게 나타나는 것으로 보고됐다(PRESCRIBING INFORMATION).
Degarelix와 GnRH 작용제를 비교한 5건의 RCT를 통합분석(pooled analysis)한 연구에 따르면, 근골격 및 요로 이상반응 발생률 모두 degarelix군에서 현저하게 낮았다(Eur Urol. 2014 Dec;66(6):1101-8).
한편, FDA는 2010년에 전립선암의 치료에 사용되는 GnRH 작용제의 심혈관계 독성에 대한 주의와 모니터링을 요구했다. 일부 반대의견도 있지만, 여러 건의 관찰 연구에서 GnRH 작용제는 지속적인 심혈관질환 위험의 증가를 보였다(J Clin Oncol  2015;33:1243-51). 반면, FDA의 요청에 의해 독립적으로 진행된 degarelix의 심혈관계 이상반응 분석의 경우 6건의 전향적 무작위 임상연구들을 통합해서 분석했는데, degarelix는 GnRH 작용제보다 사망을 포함한 심혈관계 부작용이 적었으며, 특히 심근경색, 스텐트, 뇌졸중 등 기존에 심혈관계 병력이 있는 경우에는 50% 이상 유의하게 감소하는 것으로 나타났다(Eur Urol. 2014 Mar:65(3):565-73). 이러한 결과에 대한 검증을 위해 현재 대규모 임상시험이 진행되고 있다.

결론
GnRH 길항제와 작용제는 유사한 약물로 인식되고 있지만, 여러 다른 점들이 입증되고 있다. 우선적으로 degarelix는 1개월 제형과 주사부위 통증 등으로 사용에 어려움이 있다. 그러나, 테스토스테론이 잘 조절되지 않는 경우에도 일관성 있게 PSA-PFS를 연장시키는 장점이 있고, PSA가 20 ng/mL 이상이거나 전이성의 경우처럼 치료부담이 높은 환자, 요로 증상이 심한 국소 진행성 환자나 심혈관계 병력이 있는 전립선암 환자에게 유익한 약물이다.



Discussion

Q: GnRH 길항제가 PSA-PFS는 향상시키면서, 낮은 심혈관질환 발생률을 보이는 기전은 무엇입니까?
A: 안드로겐 수용체는 전립선뿐 아니라, 죽상동맥경화성 플라그 표면의 lymphocyte 등에도 존재하는데 항안드로겐 약물은 전립선 외에 존재하는 안드로겐 수용체를 차단하지 못합니다. 심혈관질환에는 두 가지 위험요소가 존재하는데, 심혈관계 병력과 높은 테스토스테론 수치입니다. 두 가지 위험요소가 결합된 전립선암 환자에서는 당연히 심혈관질환 위험이 높아질 수밖에 없고, lymphocyte 등의 안드로겐 수용체를 차단하지 못하는 GnRH 작용제는 심혈관질환 위험을 증가시킬 수 밖에 없습니다. 또한, 올해 발표예정인 연구에 따르면 GnRH 길항제와 작용제는 내피세포에 대한 작용이 각기 다른 것으로 밝혀졌습니다.

Q: GnRH 길항제는 유럽에서 널리 사용되고 있습니까?
A: GnRH 길항제는 특히 벨기에, 스위스, 독일, 네덜란드 등 유럽에서 흔히 사용되고 있습니다. Surveillance or metastasis-directed Therapy for OligoMetastatic Prostate cancer recurrence (STOMP) 연구에 의하면, 약 35%의 전이성 전립선암 환자들에게 GnRH 길항제를 투여한 바 있습니다. 

Q: 치료 부작용 면에 있어, GnRH 길항제와 작용제를 비교하면 어떻습니까?
A: NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group)의 평가기준을 적용해, 근골격계 부작용은 길항제와 작용제 모두 보고됐습니다. 골다공증과 연관해 특별하게 관찰한 연구가 없어서 아직은 구체적으로 언급하기 어렵습니다. 요로 이상반응에 있어 GnRH 길항제는 작용제 대비 모든 연구결과에서 일관되게 낮은 발생률을 보였습니다. 주사부위 반응만이 유일하게 GnRH 길항제에서 높게 나타났고, 그 외 안면홍조, 성욕감퇴 등에서는 차이가 없었습니다.

Q: 지질 대사에 미치는 영향에 대해서는 GnRH 길항제와 작용제간에 차이가 있습니까?
A: GnRH 길항제와 작용제가 유사했습니다. Mathew Smith의 연구에 따르면, cholesterol, triglyceride, 대사증후군 등에 대해 6개월~1년간 관찰한 결과 차이가 없었습니다. 즉, GnRH 길항제의 심혈관질환 위험 감소 효과가 지질 대사와 상관관계가 있어 보이지는 않습니다.