중성지방이 높은 환자에서 Simvastatin+Fenofibrate 복합요법의 효과
중성지방이 높은 환자에서 Simvastatin+Fenofibrate 복합요법의 효과
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2017.05.29 12:28
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중성지방이 높은 환자에서 Simvastatin+Fenofibrate 복합요법의 효과


 

▲ 한기훈
울산의대 교수
서울아산병원심장내과

I. 문답으로 알아보는 Simvastatin+Fenofibrate 복합요법의 의미

Q. 중성지방 수치가 얼마 이상일 때 fenofibrate와 같은 지질저하제를 투여하시겠습니까?
1. 150 mg/dL 2. 200 mg/dL 3. 300 mg/dL 4. 400 mg/dL

Comments. 중성지방 역시 LDL-C 수치와 마찬가지로 이상적인 수치가 제시되며, 보통 150 mg/dL 이하로 많이 기술되어 있다. 그러나 중성지방 수치가 150 mg/dL 보다 높을 때에도 약제 투여는 그다지 적극적이지 않다. 이를 정리하면 다음과 같은 점들이 고려된다.
가. 중성지방 수치가 지속적으로 400~500 mg/dL 이상으로 높다면 췌장염의 위험이 있으므로 일단 400 mg/dL으로 낮추어야 한다. 또한 statin의 효용이 많이 감소하므로, 우선적으로 fenofibrate를 투여하여 효과를 지켜본 후 LDL-C 수치를 보고 simvastatin과 같은 약제를 투여한다.
나. 당뇨성 상태, 즉 대사증후군이 동반되면 HDL-C 수치가 낮은 현상이 같이 발생한다.

대사증후군의 진단기준

1. 복부비만(허리둘레*)

남성 102 cm (40 inch), 여성 88 cm (35 inch) 초과

2. 혈압

130/85 mmHg 이상

3. 혈당**

공복혈당 100 mg/dL 이상

4. 중성지방 수치**

150 mg/dL 이상

5. HDL-C 수치**

남성 40 mg/dL, 여성 50 mg/dL 미만


*허리둘레: 정면에서 보았을 때 허리 부분에서 가장 안쪽으로 들어간 부위를 수평으로 잰다.
**혈당 및 지질수치: 공복 상태에서 측정한 수치이거나 해당 조절약제를 복용할 경우 인정된다.

ACCORD 연구에서는 중성지방 수치가 200 mg/dL 이상, HDL-C 수치가 35 mg/dL 이하일 때 fenofibrate의 투여가 심혈관질환을 감소시켰다. 물론 simvastatin 40 mg/day 투여를 전제로 관찰된 것이다. 이를 확장하면, 중성지방과 HDL-C 수치의 비가 5를 넘는 경우 fenofibrate를 투여해볼 수 있다. 따라서 위의 문제에는 정답이 없다고 보아야 한다.
또한 다음과 같은 보험규정을 참고하여 fenofibrate 투여를 고려한다.

한국 보험기준
위험요인이 없는 경우: 400 mg/dL 이상 2회 이상 측정 시
위험요인이 있는 경우: 200 mg/dL 이상 2회 이상 측정 시
위험요인: NCEP-III 정의

Q. Fenofibrate를 투여한 FIELD 연구 및 ACCORD 연구의 공통점으로 맞는 것은 무엇일까요?
1. 심혈관질환력을 가진 고위험군 환자를 대상으로 하였다.
2. LDL-C 수치가 높았던 환자를 대상으로 하였다.
3. 참여 환자 모두가 statin을 복용하고 있었다.
4. 당뇨병으로 확진된 환자를 대상으로 하였다.

Comments. 두 연구 모두 당뇨병 환자를 대상으로 진행됐지만 필수 조건에 심혈관질환력은 포함되지 않았다. FIELD 연구는 당뇨병 환자인 경우 무조건 투여를 시행한 연구이고, ACCORD 연구는 이에 simvastatin 20~40 mg을 투여하는 경우를 포함시켰다. 따라서 답은 4번이 되겠으며, 참고로 ACCORD 연구 참여환자 선정기준은 3개월 이상 지속된 제2형 당뇨병 환자로 죽상경화성 심혈관질환, 알부민뇨증, 좌심실비대가 있는 경우나 2개 이상의 심혈관질환 위험 요인이 있는 경우에는 55세 이상, 이전에 심혈관질환을 경험했던 경우에는 40세 이상의 환자로 정의하였다.

Q. 다음 중 ACCORD 및 FIELD 연구의 결과가 아닌 것은 무엇일까요?
1. Fenofibrate의 투여는 심혈관질환 사망률을 감소시키지는 않았으나, 입원율 및 시술율 등의 지표에서는 유의한 감소가 관찰되었다.
2. ACCORD 연구에서 statin+fenofibrate의 병용투여는 간 독성, 근육 독성의 발생률을 전혀 증가시키지 않았다.
3. Fenofibrate의 투여로 인해 혈중 크레아티닌이 최초 6주 내에 상승하였고, 투여 중단 후에도 지속적으로 증가하여 신증을 악화시켰다.
4. ACCORD 연구에서는 fenofibrate의 투여가 여성 환자에게 유익하지 않을 것으로 우려하였으나 전반적인 분석에서는 성별에 따른 효과의 차이를 나타내지 않았다.

Comments. ACCORD 연구에 포함된 환자들의 특성은 다음과 같다. 기저선(baseline)에서 평균 연령이 62세로 고령 환자가 많았으며, 여성의 비율은 전체 환자의 약 1/3을 차지했다. 백인의 비율이 높았고, 흡연자는 많지 않았다. 총 콜레스테롤과 LDL-C의 평균 수치는 각각 175.2 mg/dL, 100.6 mg/dL로 높지 않았고, 중성지방도 162 mg/dL 정도로 많이 높은 편은 아니었으며, HDL-C는 38 mg/dL 정도였다.
이전에 심혈관질환을 경험한 환자가 36.5%로 전체 환자의 약 1/3이 이차 예방에 속하였고, 평균 HbA1c는 8.3%였다. Insulin, 혈압강하제, aspirin 등 다양한 약제를 충분히 사용하고 있었기 때문에 환자들이 당뇨병이나 혈압을 열심히 관리하는 중이었고, 기존에 statin을 복용하는 경우도 60%로 높았다. 양 군 모두 simvastatin의 투여로 LDL-C 수치는 80 mg/dL로 이미 낮았다.

가. 일차 연구 종료점인 주요 심혈관 사건의 발생률은 fenofibrate를 추가한 군과 대조군 간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다
나. 세부 항목별로 봤을 때 fenofibrate를 추가한 군에서 상대적 위험이 감소하는 경향을 보였지만 유의한 차이는 없었고, 비치명적 뇌졸중은 약간 증가하는 경향을 보였다. Fenofibrate를 추가 투여한 군에서 대조군 대비 미세알부민뇨가 적게 발생했으며(38.2% vs. 41.6%), 거대알부민뇨 역시 대조군보다 드물게 발생했다.
다. Simvastatin에 fenofibrate를 추가 투여한 군에서 간 기능 장애나 근효소의 증가는 별로 없었다. Fenofibrate는 신장질환 환자에서 크레아티닌 수치를 증가시키므로 금기시되는데, 적어도 신장 기능이 정상인 사람에서 지나치게 증가시키지는 않는 것으로 나타났다.
라. 중성지방이 204 ㎎/dL 이상이면서 HDL-C가 34 ㎎/dL 미만인 경우 심혈관 사건의 발생률은 simvastatin 단독 투여군에서 17.32%, simvastatin+fenofibrate 병용 투여군에서 12.37%로 나타났다.

따라서 3번이 잘못된 기술이라고 할 수 있다. 크레아티닌의 수치 상승이 조기에 관찰되었으나 약을 중단하면 다시 원래 수치로 회복되었다.

II. Simvastatin과 Fenofibrate 병용 요법의 의미
1. 잔존위험(residual risk)을 줄일 수 있다.

Statin의 메타분석 결과는 환자 10명 중 7-8명이 여전히 심혈관 위험에 노출되어 있음을 시사한다. 고용량 및 저용량 statin 요법의 심혈관 사건 감소 효과는 15% 정도에 불과하며, 이 역시 주로 이차 예방에서 명확하다. 이는 일차 예방에서 고용량의 statin이 일반적으로 심혈관 위험 감소에 크게 도움을 주지 않음을 알 수 있다. 오히려 이차 예방에서도 소위 중성지방이 높고 HDL-C 수치가 낮은 상태에서의 위험이 높게 나타난다. PROVE IT-TIMI 22 post-hoc 분석 결과에서는 LDL-C가 조절되더라도 중성지방이 높다면 심혈관 사건 상대 위험도가 27% 더 높았다. TNT post-hoc 분석 결과 역시 LDL-C가 조절되더라도 HDL-C가 낮으면 주요 심혈관 사건의 상대 위험이 64% 더 높았다. 당뇨병 환자를 연구한 ACCORD 연구에서도 스타틴을 사용하였음에도 중성지방이 높고 HDL-C가 낮으면 심혈관 위험이 상대적으로 70%나 더 높았다. 따라서 이러한 상태를 소위 잔존위험이라고 지질 분야에서는 정의를 하고 있다.

2. LDL-C 뿐만 아니라 중성지방, HDL-C, nonHDL-C 수치를 모두 조절 할 수 있다.
Fenofibrate/simvastatin 고정 용량 복합제(fixed dose combination) 등을 사용한 복합요법은 중성지방을 낮추고 HDL-C를 높이며, 반대로 ACCORD와 같이 제2형 당뇨병 중 HDL-C가 낮고 중성지방이 높을 때의 심혈관 위험을 31% 감소시킬 수 있었다. 한 연구에서는 fenofibrate 145 mg+simvastatin 40 mg의 병용 요법이 simvastatin 20~40mg 단독 요법에 비교할 때에 특히 중성지방 및 HDL-C 그리고 nonHDL-C 수치의 개선 효과가 훨씬 우수하여. 중성지방 20~40% 감소, HDL-C 10% 이상 상승, 그리고 nonHDL-C 40~50% 감소 등이 관찰될 수 있다. 또한, fenofibrate+simvastatin 병용 요법은 simvastatin 단독 요법보다 이상반응 발생률도 동등한 수준이었다. 이후의 연구 결과 역시 fenofibrate+simvastatin 병용에서 statin+gemfibrozil 병용 요법보다 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 발생률이 1/3 이하 수준이었다. 최근 출시된 fenofibrate+simvastatin 복합제는 특히 음식물 섭취와 상관 없이 1일 1회 1정 투여할 수 있으므로 순응도를 개선시킬 수 있다.

References
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2. Proctor SD, Vine DF, Mamo JC. Arterial retention of apolipoprotein B(48)- and B(100)-containing lipoproteins in atherogenesis. Curr Opin lipidol. 2002;13:461-70.
3. Proctor SD, Mamo JC. Intimal retention of cholesterol derived from apolipoprotein B100- and apolipoprotein B48-containing lipoproteins in carotid arteries of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1595-600.
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